肺竟然能造血？Nature顛覆高中生理課

近日，來自加州大學舊金山分校（UCSF）Mark R. Looney教授團隊的重要研究成果顛覆了大部分人的常識，這一論文刊登在頂級期刊雜誌《自然》上。他們首次證實肺是個造血器官，動物體內有一半以上的血小板來自於肺部；更重要的是他們還首次發現肺部儲存有多種造血祖細胞，這些細胞可以用於恢復受損骨髓的造血能力。這一點在先前從未被發現過。

「毫無疑問，這一重要發現證明肺是個非常複雜的器官，它可不僅僅是個呼吸器官，還是形成血液重要成分的關鍵器官，」Looney教授告訴UCSF新聞部門的Nicholas Weiler，「我們在小鼠體內觀察到的現象，強烈地暗示肺在人體血液形成中也有非常重要的作用。」對於數以百萬計的血液病患者和需要接受肺移植的患者而言，這個新發現，有可能對他們疾病的治療產生巨大而深遠的影響。

每小時1000萬個血小板

這項突破性研究背後的最大功臣是一種叫做「雙光子活體成像」的技術，Looney教授正是共同發明人之一。這種成像技術使研究人員能夠完成極為精細的觀察，從而在活體小鼠的肺部的微小血管中，看到單個細胞的行為。

Looney教授是肺部先天性免疫學領域的專家，2011年為了觀察小鼠肺部的免疫監視活動，Looney教授和同校的病理學專家Matthew F Krummel教授一起發明了「雙光子活體成像技術」（2-photon intravital microscopy；2PIVM），這種成像方法允許研究人員執行非常微妙的觀察任務，可以讓研究人員看到活的小鼠肺里微小血管內的單個細胞的行為。

略殘忍的「雙光子活體成像技術」成像過程

在一次日常的研究中，Looney教授團隊正在利用雙光子活體成像技術觀察血液中的血小板與肺部免疫系統之間的相互作用，意外地在肺血管里看到了大量生產血小板的巨核細胞和各種造血祖細胞（造血祖細胞由造血幹細胞分化而來，與全能的造血幹細胞相比，造血祖細胞只能向一個或幾個血細胞系定向增殖分化）。

血小板最早發現於1882年。那一年，一個叫J.B.Bizozzero（1846-1901；他也是幽門螺桿菌的發現者）的義大利醫師發現，一直以來被認為是血液中無功能的細胞碎片的傢伙，居然在血管損傷后的止血過程中起著重要作用，血小板這才有了自己的名字。後來科學家逐漸發現，血小板的主要功能是凝血和止血，修補破損的血管，以及參與炎症反應，但是它究竟是如何產生的我們還是知之甚少。

在這個研究出現之前，學界普遍認為，巨核細胞主要存在於骨髓里，並在骨髓里完成生產血小板的過程。雖然之前也有人在肺里觀察到巨核細胞，並且觀察到了一種奇怪的現象：血液從肺部穿過之後，血小板變多了，生產血小板的巨核細胞變少了；但是並不確切知道肺裡面發生了什麼。於是有人猜想，巨核細胞在肺里生產血小板了。但是沒有直接的證據，這個問題也就懸而未決的放置了好多年。

穿梭中的巨核細胞

當Looney教授團隊利用雙光子活體成像技術實時地看到巨核細胞的活動時，Looney教授認為機會來了。「當我們看到大量的巨核細胞生活在肺里的時候，我們覺得我們必須得看看它們在裡面都幹了些啥，」本研究的第一作者Emma Lefrancais博士告訴Weiler。

於是，研究人員開始用這項突破性的成像技術，繼續觀察小鼠肺部。很快，他們得到了更多的數據。據統計，這些巨核細胞能以每小時生成1000萬個血小板的速度進行工作，這表明小鼠體內超過一半的血小板都是在肺部，而不是在骨髓生成的！此外，研究人員也在肺血管中找到了諸多不同種類的巨核細胞組細胞與血液幹細胞。它們一直靜靜地躺在那裡，被人類忽視了上百年。

▲肺部的這些巨核細胞正在合成血小板（箭頭）（圖片來源：《自然》）

修復受損的骨髓

這些在肺血管中的巨核細胞與血液幹細胞引人好奇——它們是怎麼來到肺部的呢？它們會不會在肺部與骨髓之間來回移動？為了回答這些問題，研究人員們做了一系列肺移植實驗。

首先，研究人員從將普通小鼠的肺部移植到了巨核細胞會發出綠色熒光的小鼠體內，並發現那些本沒有熒光細胞的肺部內，也慢慢出現了綠色熒光。這表明這些能生產血小板的巨核細胞來源自骨髓。

「想到這些細胞從骨髓跋山涉水來到肺部生產血小板，就覺得不可思議，」 該項論文的另一名共同第一作者Guadalupe Ortiz-Muñoz博士說道：「肺部有可能是生產血小板理想的『生物反應堆』。也許是因為肺部血流的機械力，或者是因為其他什麼我們還不清楚的分子信號。」

這些結果表明，進入突變小鼠體內的那些熒光巨核細胞組細胞在它們體內得到了激活，從而能生產健康的巨核細胞，重塑血小板的生產。

▲肺部參與血小板合成的模型（圖片來源：《自然》）

在最後一項實驗中，研究人員將健康且帶有熒光細胞的肺移植入了骨髓受損，缺乏正常血液幹細胞的突變小鼠體內。分析表明，那些來自移植肺部的熒光細胞，遷移回了受損的骨髓，並在那裡定居。更誇張的是，它們不僅生成血小板，還能生成各種種類的血細胞，這甚至包括了嗜中性粒細胞、B細胞與T細胞等免疫細胞。這些研究結果表明肺部是大量血液組細胞與幹細胞的居住地。在有需要時，這些細胞能夠重塑受損骨髓的能力，製造血液的不同成分。

另一些科學家們認為，這項研究對於了解人類的許多疾病有著重要意義。同時，它也促使科學家們思考，這會對人類肺移植手術產生怎樣的影響。

（學術經緯）

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