關注帕金森病人健康，探索帕金森病研究進展

隨著人們年齡的增加，帕金森病

的發病率也有升高，其發病率與人口老齡化密切相關，目前65歲以上老年人的帕金森病的患病率約為1.7%，帕金森病發病率的增加給社會和經濟都帶來嚴重危害，越來越受到各方關注。面對這一情況，科學家們在礎研究及醫療輔具研究上也投入了極大的精力，與疾病對抗，幫助人類緩解帕金森病帶來的諸多問題。

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是常見的神經系統變性疾病，以運動遲緩、震顫、強直、步態姿勢異常等運動癥狀和嗅覺減退、抑鬱、便秘等非運動癥狀為主要臨床表現。PD的發病率與人口老齡化密切相關，隨著人口老齡化的加劇，PD發病率也有升高，目前65歲以上老年人的PD患病率約為1.7%，PD發病率的增加給社會和經濟都帶來嚴重危害，越來越受到各方關注。目前，PD發病原因及機制尚不明確，其典型的病理表現為腦中黑質多巴胺神經元退行性變和路易小體沉積，但這種病理表現無法解釋PD發病時產生的運動和非運動癥狀。

隨著診斷及治療技術的提高，帕金森病在發病機制、診斷及治療方面取得較大進展，特別是在生物學標記物、腦網路及神經調控等方面。本文主要綜述了PD領域以上3個方面的研究進展。

帕金森病生物學標記物

體液標記物

體液生物標誌物是近年來PD研究的重要方向，目的在於為PD及相關疾病提供客觀、靈敏的診斷方法。

腦脊液

作為直接反應腦組織病理狀態的體液，成為潛在PD

p-

-synuclein

tau

p-tau

miRNA

miR-24

miR-205

PD

miR-24

miR-148b

multiple system atrophy

MSA

-synuclein

-synuclein

由於腦脊液採集的有創性和潛在風險，目前還不能被病人或研究人群，特別是發病前人群廣泛接受，其應用的普遍性受到了限制。章京等採用腦源性外泌體捕獲分析技術，從血液中發現了與PD診斷相關的潛在生物標誌物，如血漿外泌體中α-synuclein和tau蛋白等。此外，PD患者的血尿酸水平下降，對抗氧化應激能力下降。

針對更易獲得、對人體的損害更小的外周體液（唾液）中尋找新的分子生物標誌物是近期研究關注重點。PD患者唾液分泌量減少，也是PD自主神經功能障礙表現。與正常對照組相比，PD患者唾液中α-synclein含量下降，而DJ-1蛋白含量增加。

尿液也屬於易獲得的外周體液之一，既往研究採用外泌體技術檢測PD與對照組尿液中LRRK2，α-synuclein和DJ-1水平，發現PD患者尿液樣本中存在LRRK2、DJ-1，並且兩者與性別有相關性。在PD男性患者中，DI-1水平明顯升高並隨年齡增長而增加。

組織學標記物

唾液腺。研究發現，PD患者常伴有口乾、唾液分泌減少等非運動癥狀，可能是α-synuclein病理性損害支配唾液腺自主神經的表現之一。

Del等對經病理證實的9例PD患者、2例多系統萎縮患者及19例健康對照者的下頜下腺體組織進行α-synuclein染色，發現所有PD患者下頜下腺中存在路易體，多系統萎縮患者及健康對照者沒有發現。該結果引起了研究者對唾液腺活檢作為PD生物學標誌物的廣泛探索。

Cersosimo等對3例PD患者進行了唇唾液腺活檢，發現2例PD患者活檢標本出現α-synuclein免疫陽性反應，並指出α-synuclein沉積於支配唾液腺體的自主神經纖維內，提示了唾液腺活檢成為PD生物學標記物的可能。據目前統計，PD患者唾液腺中α-synuclein的檢出率在66%~100％，特異度為100%，但這些結果都是從小樣本研究中獲得的。

唾液腺體活檢對患者創傷性較大，不適合臨床推廣。有研究者試圖用針芯穿刺獲取患者的下頜下腺標本，該取樣方法創傷相對較小，同時亦有較高的陽性率，為臨床應用提供了依據。

皮膚。PD患者常出現皮膚出汗過多或過少的情況，以往多認為是應用PD藥物所致的副作用，包括左旋多巴所致的排汗增多以及抗膽鹼藥物所致的排汗減少。然而近年有研究發現，PD本身的自主神經功能障礙可引起汗液分泌異常。

皮膚活檢是臨床常用的檢測手段之一，其操作方法成熟，創傷性相對較小，易於在臨床推廣。研究顯示，皮膚活檢α-synuclein具有較高的陽性率，部分與周圍神經病變存在相關性。由於不同活檢部位和取材方法的差異性，PD患者皮膚中磷酸化α-synuclein的檢出率為0~100％不等。

綜上，皮膚中α-synuclein聚集有可能作為PD診斷的生物學標記物，但需要進一步探索活檢部位、取材方法和染色方法等以提高敏感性。

PD 腦網路研究進展

經典的PD病理生理認為，黑質多巴胺神經元缺失和紋狀體功能異常可能導致PD患者運動遲緩，但難以解釋步態姿勢異常、震顫、認知下降的神經基礎。以下就PD步態姿勢異常、震顫及額葉執行功能障礙討論目前腦網路研究進展。

震顫的腦網路研究進展

肌電圖與靜息態功能磁共振偶聯的研究中發現，震顫的振幅與小腦-丘腦

-

-

-

PD

-

-

-

-

-

-

-

-

PD

PET

PD

M1

PD

-

-

PD

Chen

PD

VIII

PD

VIII

PD

步態姿勢異常的腦網路研究進展

生理狀態下，脊髓通過整合感覺反饋和小腦、基底節、大腦皮層的信息來產生節律性步態。丘腦底核（STN）與蒼白球內側核（GPi）病理性神經活動增高是PD紋狀體-丘腦-基底節環路的特徵之一。靈長動物中腦移動運動相關腦區如腳橋核（PPN）的傳入纖維80%接受GPi神經傳入。因此，理論上GPi功能增強，通過抑制性神經突觸傳遞可能引起PPN功能繼發減弱，進而干擾下游脊髓步態產生中樞。小腦和皮層功能異常也可能通過抑制中腦相關腦區及其下游脊髓步態中樞，引起PD步態障礙。通過亞型比較研究發現，步態姿勢異常為主型與震顫為主型以及正常對照相比，小腦、殼核自發神經活動更低，而震顫為主型PD小腦自發神經活動增強，提示PD患者步態姿勢異常可能與小腦、基底節區自發神經活動下降有關。

PD 額葉執行功能障礙的腦網路研究進展

基底節-前額葉皮層形成的神經環路可能是PD認知功能減退的神經基礎之一。前額葉皮層受累可引起注意力、任務準備、任務自動化等多種執行功能障礙。功能影像學研究發現，PD患者執行相關任務時殼核、背外側前額葉皮層、輔助運動區（SMA）腦灌注降低，同時基底節與背外側前額葉皮層、皮層運動區（M1, SMA等）功能連接下降。左旋多巴可改善PD內在注意力，以及基底節-前額葉皮層的功能連接。

背部紋狀體多巴胺能系統相對功能不全和腹側紋狀體多巴胺能相對功能亢進可能引起PD衝動行為障礙。STN、基底節-前額葉皮層神經環路的功能及功能連接異常也可能與衝動行為異常有關。

神經調控治療

PD的神經調控治療方法主要包括經顱磁刺激和腦深部電刺激。

經顱磁刺激

經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是一項無痛、無創，操作性強的技術，具有非侵入、穿透顱骨不衰減等特性，為腦功能的臨床及實驗室研究提出了新途徑。目前，臨床治療PD 常用的是重複經顱磁刺激（repetitive TMS,rTMS）。

1）rTMS 治療帕金森病的機制

rTMS治療PD的可能機制有：1）增加病灶側的興奮性；2）減少有害代償（如病灶對側運動皮層的過度興奮）；3）平衡雙側大腦半球的運動皮層，重建其統一整體性；4）增加運動系統對常規康復鍛煉的反應，易化皮層的運動學習（「addon」治療）；5）減少剩餘功能區的受損。

2）rTMS 治療PD 運動癥狀

目前指南中僅對雙側M1區高頻刺激對PD改善運動癥狀有C級證據，其他還尚待研究，可能與研究中使用的rTMS方案差別較大有關。現有研究多表明，rTMS可緩解運動癥狀，短期和長期療效均高於假刺激組。最新的Meta分析顯示低頻及高頻rTMS均可改善PD患者的運動癥狀。

3）rTMS 治療PD 非運動癥狀

睡眠障礙是PD常見的非運動癥狀，在疾病早期即可出現。TMS能夠增加失眠患者的I期、II期、III期和IV期睡眠慢波的波幅，從而增加睡眠深度，接近於自然睡眠。既往研究證實，頂葉刺激可改善睡眠質量，延長睡眠時間，並減少夜間覺醒的次數；而同樣在運動區的刺激則沒有顯示類似效果。也有多項研究表明高頻刺激顳葉有效。

針對帕金森引起的構音障礙，現有研究多認為高頻對PD治療有效，但是實驗的重複性較差，療效有待進一步驗證。

既往研究顯示額葉低頻對PD引起的痴獃有效，高頻刺激左被外側前額葉皮質（DLPFC）無效，但仍須進一步驗證。

腦深部電刺激

腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）技術可明顯改善PD 的運動癥狀及併發症，是PD 治療史上的重要里程碑。

1）手術時間窗

最新的研究表明，對於61歲以下的患者，疾病早期（運動併發症最多3年）進行STN-DBS治療較為適宜。對於70歲及以上的患者，震顫、中軸癥狀和藥物介導的運動不能在DBS術后也可得到明顯的改善，同時還可降低左旋多巴的使用量，但需在術前根據有無其他系統疾病以及精神認知情況等做仔細的篩選。

2） DBS 刺激靶點

比較STN-DBS和GPi-DBS的3年研究發現，STN-DBS對需要藥物「關期」的運動癥狀可以帶來更顯著的改善，更多的減少用藥，但在認知、情緒及行為併發症方面風險相似。除了既往常用的STN、GPi和丘腦腹內側中間核（Vim）等核團，新的刺激靶點還包括腦橋核和丘系前輻射等。

腦橋核/腦橋被蓋核。腦橋核（PPN）位於中腦被蓋下半腹外側部，腦橋基底部縱橫纖維之間，小腦上腳的十字交叉的后外側，是與基底節有廣泛聯繫，同時廣泛投射到中腦網狀結構。目前的研究認為，PPN-DBS對STN和GPi刺激效果不佳的中軸癥狀和步態障礙有著較明顯的療效。PPN-DBS在3~12個月對摔倒顯著有效，而在藥物開期和關期無顯著差別；2年時仍可顯著改善凍結步態，尤其是在藥物關期，但在4年時已經沒有任何顯著獲益。由於目前的研究樣本量多較小、各研究結果缺乏一致性、電極在腦橋核中的定位精確性未知、病人的狀態有別、癥狀的評價標準不同以及觀察時間不夠等因素，尚並不足以將此結論推廣至大部分病人。

丘系前輻射。丘系前輻射（prelemniscal radiations，Raprl）是一個白質區域，位於內側丘系的前方、Zic區域的內側、紅核的外側和STN 的後方。Raprl-DBS 對帕金森病人的肢體癥狀有著長期、顯著的改善效果。氟化脫氧葡萄糖正電子發射計算機斷層顯像（18F-FDG PET/CT）技術分析表明，在DBS對側的腦代謝沒有明顯改變，而在同側腦代謝反而降低，提示Raprl-DBS會降低與該區域有解剖纖維聯繫的腦區的代謝活動，而癥狀的改善與環路的病理活動減少有關。

結論與展望

現在距離帕金森病首次描述成文發表已經過去了200余年，在過去的200年中，通過研究者不懈努力，人們對PD的認識逐漸加深，治療方法呈現多樣化的趨勢。近年來，PD研究在生物標記物、腦網路及神經調控等領域取得較大進展。目前PD診斷仍以臨床癥狀為主，通過生物學標記物，臨床醫生可以對PD患者進行早期診斷及治療，大大提高患者生活質量。功能磁共振作為腦網路研究的主要工具，為PD的機制探索提供了新途徑，而神經調控作為臨床治療的重要手段，在PD患者藥物治療欠佳、出現併發症時提供強有力的技術支撐，起到「電子葯」的作用。但目前由於生物學標記物的敏感性和特異性較低，臨床應用受到限制。DBS手術是目前神經調控主要治療手段，但PD患者臨床表現具有異質性，不同亞型刺激位點的選擇及模式尚需進一步研究。隨著機制探索的深入及新診療技術的發展，帕金森病

精準醫療時代很快會到來。

（責任編輯 田恬）

作者簡介：馮濤，首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心，主任醫師，研究方向為神經變性疾病。

注：本文發表在2017年第4期《科技導報》，歡迎關注。本文部分圖片來自互聯網，版權事宜未及落實，歡迎圖片作者與我們聯繫稿酬事宜。

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