基因編輯：人類發展進程中的又一次革命 | 科學企業家大課堂

2月23日下午，基因編輯領域最有影響力的張鋒團隊的核心成員——叢樂博士來到了科學企業家的課堂，詳細為企業家同學們講解了「基因魔剪」CRISPR基因編輯技術如何誕生的精彩故事。CRISPR被譽為「本世紀最重大的生物技術發現」，它會徹底改變人類一些疾病的治療和今後人類的長壽問題。

就在這堂基因大課即將結束時，有位同學這麼評價道：「非常感謝叢樂老師帶來這麼棒的一堂課，作為職業投資人，每年看上千的商業計劃，這是我最近5年來看到的一個最讓人振奮人心的一個藍圖。」

我們摘選了叢樂博士在科學企業家課堂上講授的重點之重點，又彙集了眾多行業資訊，5分鐘的時間帶大家了解基因編輯——

1、基因編輯真的有那麼厲害嗎？

2、CRISPR技術到底是什麼？比的四大發明還牛嗎？

3、基因編輯未來會如何呢？投資前景怎樣？

圖為：叢樂博士在科學企業家的課堂上

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約5000字

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先從《侏羅紀公園》說起，這部1993年的電影，講述了狂妄自大的研究人員將恐龍與青蛙的DNA混合，將已經滅絕的爬行動物帶到現實中。暴虐的霸王龍讓人印象深刻，但是在這部電影中也輸出了這樣一個科學概念——原來生物學也可以是一個可編程的系統，生物的DNA可以被編輯，就像編寫計算機代碼一樣。

圖為：《侏羅紀公園》電影截圖

人類基因組計劃在 2003 年 4 月宣告完成，人類基因組測序代表著科學和醫學的新起點，人類第一次有能力去閱讀大自然為人類設計的完整基因藍圖。

圖為：人類基因組計劃

這幾年基因測序產業也飛速地發展。測序技術的提升，帶來測序成本的快速下降，其中2006年新一代測序技術的推出導致平均每兆數據量基因測序成本由2001年的5292美元下降到2015年的0.014美元。2013年，在國內的基因檢測第三方實驗室做一套全身的基因檢測二代測序價格最低為8萬元，在2014年，這一數字降至3-5萬元，華大基因董事長汪建在接受媒體採訪時表示，希望在3-5年之內把價格降到3000人民幣以內。基因測序市場增速將達20%以上，為全球增速最快的地區之一。

但是在基因測序的爆發10年間，人們並沒有解決幾乎任何的疾病真正根治或者是徹底地解決它的治療方法，真正的瓶頸在於無法進行基因的編輯或者說改造。

基因編輯技術本身最重要的點就在於我們要精確地找到基因組中的錯誤，從而進行修復和修改。簡單地說，就是需要一個基因組的搜索框或者是一個剪刀，可以精確地定位到基因組上的任何位置，像一把剪刀一樣，精確地去修改基因組上的序列。

好萊塢紅星安吉麗娜·朱莉(Angelina Jolie)之前自曝已經接受預防性的雙側乳房切除術，以降低罹癌風險。朱莉在給《紐約時報》的文章中寫道，自己之所以做手術，是因為她有基因缺陷，罹患乳癌和卵巢癌風險較高。通過手術后，她患乳腺癌的幾率從87％下降到5％以下。如果基因編輯技術較為成熟的話，那麼就無須進行切除乳房手術，只要將她有缺陷的基因進行修復即可。

CRISPR介導的「基因組編輯」技術為在細胞中實現更多的遺傳應用打開了一扇大門C，可促使科學家及醫療人員更好地了解人類疾病及其潛在療法。CRISPR被稱為本世紀最具創新力的創新技術。而你知道嗎？大名鼎鼎的「基因魔剪」 CRISPR技術其實最開始是用來生產優格的。

2013 年 1 月，美國麻省理工學院博士張鋒作為通訊作者、博士叢樂作為第一作者在《Science》發表的論文介紹的就是——

如何將CRISPR基因編輯技術應用於動植物與人類的細胞之中，並和其他幾個獨立研究組先後完成了人體細胞內首次CRISPR系統基因編輯工作，充分表明了CRISPR技術有潛力修改哺乳動物的基因組，有助於改進人類疾病建模和對新治療方法的探索。

圖為：CRISPR的工作原理示意圖

也就是說張鋒和叢樂通過很多次試驗，終於在金黃色葡萄球菌里找到了一個合適的CRISPR蛋白，並成功改造成了適合人體細胞環境的蛋白，設計出可以在人類細胞中工作的核酸，然後利用這個工具成功定位需要編輯的基因序列進行工作。

如果把人類的DNA比作是軌道，他們就找到了可以開上軌道並可以隨時停車，還可以維修鐵道的給力工具——CRISPR。

圖為：小編個您打個比方

CRISPR在健康醫療和生命科學領域內已經有了很重要的影響。

從科研方面來看，CRISPR這項基礎性技術已開始走向成熟。現在，很多公司和研究機構都可以直接使用CRISPR來進行基因修改，國內科學家和研究機構在這幾年也取得了很多突出進展。

未來，CRISPR的發展有望實現「從1到10 」或「從1到100」的跨越，即同時修改多個基因。此外同基因測序、基因表達的分析、疾病的模型、藥物遞送等技術相結合，也會充滿樂觀前景。

在實際應用方面大體可分為三塊：

1、在醫學上可用於基因治療——救治人；

2、農業上可用於作物基因編輯——種出更好的植物；

3、工業上則可以用於優化藥物的研發製造等——研發更好的葯。

在不久的將來，CRISPR將會在各產業中大規模商用。2017年將會開始進行實質性的醫學方面臨床試驗。

而在農業上的應用會更快，預計今年內美國就會有CRISPR改良的農產品上市。美國和日本相關機構目前的傾向是CRISPR改造的特定農產品不作為轉基因食品進行監管。

CRISPR與轉基因有什麼區別？

舉例來講，袁隆平教授的雜交水稻不屬於轉基因，因為這個工作是把同一類作物的不同品種結合起來，使新品種具有人們所期待的一些特徵和性狀，過程中一般只涉及水稻。

圖為：袁隆平教授研究雜交水稻

而作為轉基因領域的知名企業，孟山都公司很多轉基因產品的做法則是把基因在不同物種之間進行轉移，把一個物種的基因片段引入到另一個物種中，以改變物種的特徵和性狀。

圖為：孟山都公司遭到抵制

CRISPR技術能實現對基因的精確修改，使用得當就可以保證不跨越物種本身的界限。我們跳躍一點，以著名影星安吉麗娜·朱莉（Angelina Jolie）為例，如果可以利用CRISPR技術提前改造她的基因，那她患乳腺癌的幾率可能會下降，同時也並沒有改變她作為人類的屬性。

CRISPR技術可能實現在不用經過幾代作物雜交的情況下繁育出新的品種，而如果可以實現多個位點的同時改造，那很多複雜品種的培育就可能一步到位。

CRISPR技術有望獲得諾貝爾獎嗎？

諾貝爾獎的發放一般都會比較謹慎。原因在於他們希望能夠看到這個研究在時間上的積累和沉澱，能夠真正帶來實際的社會價值。就比如屠呦呦女士的青蒿素，我是非常認可和尊敬的。因為青蒿素拯救了幾百萬人的生命。

圖為：獲得諾貝爾獎的屠呦呦女士和青蒿素

CRISPR如果真的能夠得獎的話，需要證明它能夠帶來巨大社會價值，那麼在5到10年之後可以看得更清晰一點。

基因編輯會造就完人嗎？

現在CRISPR技術之所以產生這麼大的爭議主要原因就是很多人會認為引發倫理上、社會上的問題。一個問題就是設計嬰兒，這可能會帶來一個新的社會不平等。但目前想要到達那個技術的狀態，還需要相當長的時間。

另外一個問題就是CRISPR可以進行物種改造。

比如：現在美國在做一些實驗希望能夠徹底滅絕能夠傳染瘧疾的蚊子。在非洲每年因為瘧疾會造成幾百萬人的死亡。通過CRISPR系統，不斷消滅這個蚊子特定的基因之後，從而控制瘧疾的傳播。但其實要實現這個也是很困難的。

圖為：全球瘧疾分布圖

下面的內容很重要，企業家們看過來

CRISPR-Cas9的技術日臻成熟，並成為生物和醫療領域最可能產生的顛覆性的研究工具。《連線》雜誌稱其「有可能用來建造一個無疾病、無飢餓、無污染的新世界」。

這項技術在2013年和2015年兩次被《科學》雜誌評為年度十大科技突破，三家生物技術公司迅速創立，2013年以來總計獲得3.74億美元的風險投資，其中不乏富達、蓋茨基金、谷歌風投等著名投資機構。

去年 1 月，CRISPR 技術的發明者、麻省理工大學華裔教授張峰與詹妮弗·杜德納、喬治·丘奇等行業領袖共同創建的 Editas Medicine IPO 吸引了超 9400 萬美元投資，成為 CRISPR 基因編輯領域首家公開上市的公司。Editas成立於2013年11月，兩位創始人均為CRISPR技術的最早發明人。本次上市之後，股票代碼為：EDIT。

Editas計劃募集1億美元，其中1500-2000萬美元用於先天性黑矇症LCA10項目（Leber congenital amaurosis，LCA；一種遺傳性視力衰退疾病）的臨床前和臨床試驗，2200萬美元用於與著名生物製藥公司Juno Therapeutics合作項目的癌症治療臨床前研究，以及平台發展及其他臨床前研究項目。2013年11月，Editas獲得了來自美國著名風頭機構Flagship Ventures等的4300萬美元A輪融資。2015年8月，Editas更是獲得了來自比爾與梅琳達·蓋茨基金會和谷歌風頭等重磅投資者的1.2億美元B輪融資，兩輪融資額達到1.63億美元。

基因編輯研究處於世界領先，一直很重視發展基因技術。2015年3月，首次精準醫學戰略專家會議決定在20130年前在精準醫療領域投入600億元，2016年3月精準醫學入選「十三五」百大項目，上升為國家戰略也為基因編輯技術的發展帶來了強有力的催化作用。在CRISPR技術方面的研究也屬於國際領先，發表論文數僅次於美國，位居世界第二。

據Kalorama Information估計，2016年，基因編輯工具、試劑、服務、模型和其他相關供應市場規模達到6.08億美元。與2014年相比，市場規模增加2倍不止。依勢發展，2025年基因編輯及其相關供應市場規模有望突破50億美元。從當前商業化應用的情況來看，基因編輯技術主要用於科研和製藥兩大領域，上游的終端用戶包括生物技術和製藥公司、學術研究機構以及CRO等。產業鏈下游的應用尚處於臨床試驗或臨床前研發階段，產值規模受到多種因素的限制。

目前，相關企業主要集中在試劑盒開發和CRO形式的技術服務商，關於基因治療的臨床前探索也正初步展開。

此外，目前已出台多項基因組技術綱要和立法文件，如下圖所示：

《「十三五」生物產業發展規劃》中多次提到精準醫療，並首次提出加快發展精準醫學新模式，利好技術實力強、運作規範的精準醫療龍頭將迎來發展的有利時機。精準醫療在惡性腫瘤等重大疾病治療領域的應用需求將在擁有龐大的市場需求。

據預測，2018年全球基因測序市場規模將達117億美元，未來四年年複合增速將達21%。全球精準醫療市場從2005年的187億美元增長到2015年的585億美元，年複合增速12%，預計2015-2020年全球精準醫療市場規模增速達15%，為醫藥行業增速的3-4倍，2020年全球精準醫療市場規模將達1023億美元。

市場很大，而你在什麼位置？

科學企業家

在整個技術爆發的前沿，清華五道口金融學院特別打造科學企業家計劃，幫助企業家們更好的把握未來發展的趨勢。

美國麻省理工學院的博士，是當今最為關注的華人生物學家之一。這位年輕有為的科學家最著名的工作是基因編輯技術CRISPR-Cas9的發展和應用。率先獲得了美國專利，並被視為諾貝爾獎的熱門人選之一。

2014年，張鋒被《自然》雜誌評選為2013年年度十大科學人物之一，2015年獲得「年度波士頓人」提名。

2016年9月，張鋒獲得2016年引文桂冠獎。2017年1月成為美國麻省理工學院(MIT)理學院(School of Science)的終身教授，成為麻省理工史上最年輕華人終身教授。

叢樂，先後就讀於清華大學電子系和生物系，后赴哈佛大學完成生物醫學博士學位。曾作為饒子和院士實驗室成員參與對SARS非典型肺炎相關病毒的結構生物學研究。

赴美后，先在哈佛醫學院George Church教授實驗室開展基因測序及工程研究，之後作為麻省理工學院張鋒教授實驗室創始成員實現了基於CRISPR-Cas9系統的基因編輯技術，是CRISPR 系列專利共同發明人，並開發了其在基因治療，心腦血管疾病，及癌症中的應用。博士后期間在博德研究所Aviv Regev 教授研究組專註於單細胞基因測序技術及其醫學應用的研究，並將單細胞基因組學與CRISPR基因編輯技術結合，開發癌症免疫療法和免疫相關疾病的診斷與治療手段。

入選第十二屆千人計劃青年項目，目前擬聘為清華大學特聘教授／特別研究員。

叢樂博士研究成果已申請超過20項美國、歐盟及專利，其中9項專利已批准授權。曾獲教育部國家獎學金，清華大學特等獎學金，國家留學基金委優秀自費留學生獎學金「特別優秀獎」，美國霍華德休斯基金會(HHMI)首屆國際研究獎學金， 癌症研究協會的艾芬頓博士后研究基金，哈佛大學醫學院華人傑出研究獎，和美國細胞與基因治療學會的獎勵，並在冷泉港實驗室、 Gordon研究會議（GRC）、日本RNAi協會年會、歐洲人類遺傳學年會等國際會議做專題報告。

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