默沙東 Keytruda 治療霍奇金淋巴瘤獲歐盟批准

美國製藥巨頭默沙東（Merck & Co）PD- 1 免疫療法 Keytruda（pembrolizumab）近日在歐盟監管方面傳來喜訊，歐盟委員會（EC）已批准 Keytruda 用於既往接受自體造血幹細胞移植（ASCT）和武田抗體偶聯藥物 Adcetris（brentuximab vedotin，BV）治療失敗、或不適合 ASCT 但接受 Adcetris 治療失敗的複發性或難治性經典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）成人患者的治療。此次批准允許 Keytruda 在所有 28 個歐盟成員國以及冰島、列士敦士登、挪威上市銷售。Keytruda 通過靜脈輸注給葯，每 3 周給葯一次 200mg，直至疾病進展或不可接受的毒性。

值得一提的是，此次批準是 Keytruda 在歐盟監管方面治療血液系統惡性腫瘤領域斬獲的首個監管批准，同時也使 Keytruda 成為繼百時美施貴寶腫瘤免疫療法 Opdivo（nivolumab）之後在歐洲市場獲批治療複發 / 難治經典霍奇金淋巴瘤（cHL）的第二款 PD- 1 免疫療法。

在美國監管方面，Keytruda 於 2017 年 3 月中旬獲美國食品和藥物管理局（FDA）加速批准，用於難治性經典霍奇金淋巴瘤（cHL）成人患者和兒科患者，以及既往接受過 3 種或 3 種以上方案治療后病情複發的 cHL 成人患者和兒科患者。在成人患者中，Keytruda 的用藥劑量為固定劑量 200mg；兒科患者中，Keytruda 的用藥劑量為 2mg/kg 體重（最大劑量 200mg）。Keytruda 通過靜脈輸注給葯，每 3 周一次直至疾病進展或不可接受的毒性，或在疾病無進展的患者中最多治療 24 個月。值得指出的是，此次批准也是 Keytruda 在美國監管方面治療血液系統惡性腫瘤領域取得的首個監管批准，該葯同時也是美國市場獲批用於不論之前是否接受過幹細胞移植或靶向抗癌藥 Adcetris 治療的難治性經典霍奇金淋巴瘤（cHL）群體中的首個 PD- 1 免疫療法。而百時美 Opdivo 所針對的人群為既往已接受自體造血幹細胞移植（ASCT）及移植后 Adcetris（brentuximab vedotin）治療但病情複發或難治的經典型霍奇金淋巴瘤（cHL）成人患者群體。

此次歐盟批准 Keytruda 治療複發性或難治性 cHL，是基於 2 個多中心開放標籤臨床研究 KEYNOTE-087 和 KEYNOTE-013 的數據。這 2 個研究在 241 例既往接受 ASCT 和 Adcetris 治療失敗、或既往因接受搶救化療后無法實現完全或部分緩解而不適合 ASCT 並且接受 Adcetris 治療失敗、或既往接受 ASCT 治療失敗並且未接受 Adcetris 治療的複發性或難治性非霍奇金淋巴瘤（cHL）成人患者中開展，主要療效指標包括總緩解率（ORR）、完全緩解率（CRR），均依據 2017 年修訂后的國際工作組（IWG）標準採用盲法獨立中央審查 (BICR) 評估。次要療效指標包括緩解持續時間（DoR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）。

KEYNOTE-087 研究中，共計 210 例患者接受了 Keytruda（200mg，靜脈輸注，每 3 周一次）治療，直至病情進展或不可接受的毒性。這 210 例患者，81% 的患者對至少一種既往治療方案是難治的，其中 35% 對一線療法難治。此外，61% 患者此前已接受自體造血幹細胞移植（auto-HSCT），17% 此前未使用武田抗體偶聯藥物 Adcetris（brentuximab vedotin）治療，36% 此前接受過放射治療。

療效分析數據顯示，總緩解率（ORR）為 69%（n=145/210；95% CI：62.3，75.2），其中完全緩解率（CRR）為 22%、部分緩解率（PRR）為 47%。中位隨訪時間為 10.1 個月。在病情取得緩解的 145 例患者中，中位緩解持續時間（DoR）為 11.1 個月（範圍：0+ 至 11.1 個月），76% 的患者緩解持續時間在 6 個月或 6 個月以上。

KEYNOTE-013 研究中，共計 31 例患者接受了 Keytruda（10mg/kg，靜脈輸注，每 2 周一次）治療，直至病情進展或不可接受的毒性。這 31 例患者中，87% 的患者對至少一種既往治療方案是難治的，其中 39% 對一線療法難治。此外，74% 患者此前已接受自體造血幹細胞移植（auto-HSCT），26% 不適合移植治療，42% 此前接受過放射治療。

療效分析數據顯示，總緩解率（ORR）為 58%（n=18/31，95% CI：39.1，75.5），其中完全緩解率（CRR）為 19%、部分緩解率（PRR）為 39%。中位隨訪時間為 28.7 個月。在病情取得緩解的 18 例患者中，中位緩解持續時間（DoR）尚未達到（範圍：0 個月 + 至 26.1 個月 +），80% 的患者緩解持續時間在 6 個月或 6 個月以上，70% 的患者緩解持續時間在 12 個月或 12 個月以上。

支持 Keytruda 批准的安全性分析是基於臨床研究中 3194 例晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）、經典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者橫跨 4 種用藥劑量（每 3 周一次 2mg/kg，每 3 周一次 200mg，每 2 周一次 10mg/kg，每 3 周一次 10mg/kg）的安全性數據。這些研究中，Keytruda 治療最常見的（發生率≥10%）不良反應包括疲勞（22%）、皮膚瘙癢（15%）、皮疹（13%）、腹瀉（12%）和噁心（10%），大多數不良反應為 1 級或 2 級，最嚴重的不良反應為免疫相關不良反應和嚴重的輸液相關反應。

目前，默沙東正在積極推進一個雄心勃勃的臨床開發項目，在廣泛的實體瘤和血液腫瘤領域探索 Keytruda 的療效。該項目涉及超過 30 種腫瘤類型，臨床試驗接近 500 個，其中 200 多個臨床試驗正在調查 Keytruda 與其他抗癌藥的聯合用藥。在惡性血液病方面，默沙東正在開展一個廣泛的免疫腫瘤學研究項目，評估 Keytruda 作為單葯以及與其他藥物的聯合用藥方案的治療潛力，該項目包括近 40 個正在進行的臨床研究，涉及超過 20 個血液學亞型，包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。此外，默沙東目前也正在繼續通過戰略收購加強其免疫腫瘤學管線資產。

霍奇金淋巴瘤（HL）是淋巴瘤的一種獨特類型，是青年人中最常見的惡性腫瘤之一，該病發生於淋巴細胞，這是人體免疫系統的一部分。霍奇金淋巴瘤可起始於人體任何部位，最常見部位為胸部、頸部和腋下淋巴結，然後擴散到其他淋巴結，晚期可侵犯血管，累及脾、肝、骨髓和消化道等。在全球範圍內，每年大約有 6.6 萬例新發病例，死亡 2.55 萬例。在發達國家，經典霍奇金淋巴瘤（cHL）約佔所有霍奇金淋巴瘤（HL）病例的 95%。