Nature: 心臟再生新機制的發現，有望提供心臟疾病治療新思路丨BioArt「國科大論壇」

BioArt按：6月24日，BioArt推出「國科大論壇」專欄，旨在鼓勵科學院大學（UCAS）生命學院的優秀大學部生接觸學術最前沿，激發他們對生命科學某些領域深層次的理解，同時也鍛煉他們對科學報道的寫作能力。今日BioArt推出第二十一篇系列文章，這篇文章解讀的是來自美國德克薩斯心臟研究所的科學家發表在Nature上題為「Dystrophin–glycoprotein complex sequesters Yap to inhibit cardiomyocyte proliferation」的研究論文，發現了促進心臟再生新機制。事實上，同時發表了的還有另外一篇背靠背的Nature，BioArt此前有過相關報道。

撰文丨何禹辰（科學院大學2014級大學部生）

對於如蠑螈和斑馬魚的低等脊椎動物，它們的心臟具有一定的再生能力。然而，由於心肌細胞缺乏有絲分裂的能力，成年哺乳動物心臟的再生能力是有限的。當心臟受損時，隨之而來的往往是受損部位的纖維化，以及心臟功能的下降。

肌營養不良症是由遺傳因素導致的，以肌肉變性為特徵的，從而導致肌無力的一類疾病。其中假肥大型肌營養不良症(DMD)是最常見的一類肌營養不良症，其發病常見於4-5歲男孩，患者因腿部肌肉無力而無法站立，同時患有心臟的纖維化及心力衰竭。

Hippo通路是調控DNA複製和細胞分裂增殖的重要信號通路。Yap蛋白在其中起了非常重要的作用。在正常機體內，Yap磷酸化而滯留於胞漿；當Yap上游元件受到抑制時，Yap去磷酸化進入細胞核，同TEAD蛋白結合而啟動下游分裂相關基因的轉錄（下圖）。

DGC複合體（Dystrophin Glycoprotein Complex），是多分子跨膜蛋白複合體，連接胞外ECM與胞內細胞骨架，對於維持心肌細胞穩態有重要作用。該項目研究人員近日發現DGC與Hippo通路的交叉在誘發心肌細胞增殖中的作用。

Hippo通路與DGC的聯繫

通過構建Hippo通路中組分Salv及DGC複合體中組分dystrophin的缺失突變體，並結合解剖學和免疫熒光等手段，在實施了心尖切除手術后，研究人員發現，同dystrophin敲除小鼠相比，Salv條件性敲除及Salv-dystrophin雙敲除小鼠的心臟能夠有效再生。雙敲除小鼠能夠形成次生心尖，其中心肌細胞的排列取向較不一致。同時，單敲除和雙敲除的小鼠心肌細胞均呈現活躍的DNA複製及細胞有絲分裂。上述結果說明在正常機體中Hippo通路和DGC複合體協同抑制了心肌細胞分裂增殖，同時免疫組化結果顯示二者協同抑制Yap定位於細胞核，從而阻礙Yap激活下游分裂相關基因。

假肥大型肌營養不良症等心肌疾病治療新思路

研究人員構建的主動脈縮窄（TAC）小鼠，出現假肥大型肌營養不良症(DMD)患者心臟的特徵——纖維化、心肌細胞減少和心力衰竭。Salv-dystrophin雙敲除小鼠較dystrophin敲除小鼠均呈現出較少的纖維化，較多的心肌細胞數和低水平的細胞凋亡。這表明DGC複合體組分缺失引發的心肌病（如DMD）可通過Hippo通路的抑制而緩解。

關於這篇文章的詳細專業解讀詳見：

周斌點評：Nature和Cell Res雜誌同時發現促進心臟再生新機制

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