肝癌靶向治療藥物多吉美不良反應詳解

索拉非尼(多吉美，sorafenib)作為目前唯一個被批准用於肝癌的靶向藥物，很多肝癌病友都了解過，但是針對多吉美的副作用沒有一個系統的概念，有些人的印象就是副作用大，也有些人不知道多吉美有些什麼副作用。所以現在為使大家能減少在使用多吉美過程中帶來的一些問題或困惑，整理了索拉非尼用藥過程中發現的毒副作用、發生機制及其處理方法，供大家參考：

l. 循環系統副反應

1．1 血壓升高

血壓升高是(多吉美)索拉非尼治療過程中最常見的毒副反應之一，發生率為12％～75％，一般在治療開始后3～4周時出現，與藥物相關的高血壓多為輕到中度。

治療期間血壓升高的患者停葯后血壓會下降，一般不需處理，但對血壓升高明顯(患者血壓≥160／100mmHg)和／或出現相應癥狀的患者需要進行降壓治療。

由於索拉非尼主要在肝臟內通過細胞色素氧化酶CYP3A4介導的氧化作用分解，因此有學者建議應避免應用抑制CYP3A4代謝通路的鈣離子拮抗劑(如地爾硫革、維拉帕米、尼群地平等)治療索拉非尼引起的 高血壓，以防止索(多吉美)拉非尼藥物在患者體內蓄積增加不良反應發生率。

對應用降壓藥物后仍嚴重或持續的高血壓或出現高血壓危象的患者需請心內科醫師指導治療並考慮永久停用索拉非尼治療 。

1．2 甲下線狀出血

應用(多吉美)索拉非尼治療后，部分患者指端可出現無痛性甲下線狀出血，較少出現在足趾。

發生機制可能與藥物作用於VEGFR有關。因VEGFR被阻斷，使甲床部位的毛細血管生理性修 復功能受損。

但也有研究者提出通過檢測甲床毛細血管功能而監測抗血管生成藥物的療效。甲下線狀出血可隨指甲生長逐漸消失，無需特殊處理 。

1．3 心腦血管意外、血栓性疾病等。

抑制血管生成是(多吉美)索拉非尼主要作用，因此有可能引起心腦血管意外、血栓性疾病等。有研究發現和索拉非尼組治療相關的心肌缺血／心肌梗死的發生率(2．9％)高於安慰劑組(0．4％)，發生此類不良反應時應暫時或長期中止索拉非尼的治療。

2 皮膚不良反應

索拉非尼(多吉美)引起的皮膚毒副作用比較常見，有些皮膚癥狀影響患者的生存質量。

也有學者注意到有時皮膚毒副作用與療效有相關性，提示皮膚反應可能會作為藥物療效的標誌。

2．1 手足綜合征

用藥2～4周后掌跖部位出現對稱性紅斑，疼痛、腫脹，常伴有感覺異常(針刺感或熱敏感)，在溫暖環境中加劇。足部皮損嚴重時患者可出現跛行。有時紅斑也會出現在指端、甲周。

發病機制尚不明確。由於皮膚角質形成細胞不表達VEGF和FLT3受體，因此，推測皮損發生機制可能與(多吉美)索拉非尼直接毒性反應有關。

皮疹常呈劑量依賴性，停葯后迅速消退，有些患者減葯后再次用藥不再出現皮疹。

針對手足綜合征的治療現主要是維持病變部位皮膚完整性，預防皮膚感染髮生。

治療以對症治療為主：如應用潤膚霜保護病變皮膚，穿柔軟的衣服和鞋以減少對皮損的摩擦、擠壓，避免手足接觸化學類物品等。如患者不能耐受，可先停葯1～2周后再用藥或減少用藥劑量，嚴重患者需終止用藥。

2．2 面部紅斑疹

用藥1～2周後患者顏面T形區及頭皮部位可出現紅色斑疹，常伴有頭皮感覺麻木。皮疹隨溫度增高而加重，一般在用藥幾周後會消退或消失。其發生機制不清。

絕大多數面部紅斑疹患者不需要任何治療，對部分發生2～3級毒副反應的患者可局部應用2％的酮康唑霜劑或洗劑。

2．3 皮疹、瘙癢

常發生在患者的面部、頸部、上部肢體等。其發生機制不清。

推薦應用不致敏的藥物清洗患處皮膚，應用潤膚霜保護病變皮膚，病變局部不要應用激素類藥品，避免應用導致皮膚乾燥的物品，避免日晒，穿寬鬆合體的衣服以減少摩擦病灶。可口服抗組胺葯，也可局部應用。若局部皮疹感染可應用抗生素治療。瘙癢可應用甘石洗劑、氧化鋅等藥物治療。

2．4 脫髮、皮膚乾燥脫色或毛髮褪色等

抗血管治療可能引起脫髮、皮膚脫色或毛髮褪色等，一般在治療5～6周時出現，停止治療2～3周后恢復。其機制可能與阻斷毛囊黑色素幹細胞或c—KIT 信號傳導通路，影響了與黑色素生成有密切關係的 酪氨酸酶(TYR)及其蛋白的活性。

可採用以下措施以減少脫髮的發生：

開始治療前，剪短頭髮，梳理時要順其自然，避免用力梳理；

治療過程中可戴冰帽，以降低頭皮溫度，使頭皮血流減少，毛囊生髮細胞代謝下降可減少脫髮；

3 胃腸道反應

應用索拉非尼治療過程中會出現胃腸道毒副反應，各家報道發生率不完全一致，胃腸道反應(95％)：腹瀉(58％)、噁心(30％)、嘔吐 (24％)、胃炎及口腔粘膜炎(35％，包括口乾和舌痛、吞咽困難)、消化不良、食慾減退(47％)、便秘(32％)、胃食管反流、胰腺炎等。

3．1 腹瀉

一般為輕中度腹瀉。胃腸道毒副反應發生的確切機制尚不清楚，可能與索拉非尼進入胃腸道后吸收時間較長，藥物在代謝過程中其酸鹼度隨著變化，此變化可直接刺激胃腸道粘膜引起腹瀉等癥狀。

一般可通過食用少渣、低纖維、易消化飲食來緩解，不需要調整治療藥物的劑量。腹瀉次數多時，可考慮應用阿片類製劑治療，如口服鹽酸洛哌丁胺，首次口服4mg，每日劑量不超過16mg，分次給予。

常規治療無效者可考慮使用可樂定、利達脒或一些吸附劑等藥物治療。止瀉的同時可使用粘膜保護劑如思密達等。腹瀉次數多，脫水嚴重的患者要 及時補充水和電解質，維持水和電解質平衡，並補足營養。

3．2 噁心、嘔吐、食慾減退

其發生情況及機制與腹瀉的發生類似。通過飲食調節可減輕癥狀，如藥物不與食物同服(宜在進食1小時前或進食2小時后服藥)；建議吃高蛋白高熱量清淡的食物，少量多次吃。

輕中 度癥狀可考慮甲氧氯普胺(胃復安)、地塞米松苯海拉明聯合應用提高止吐效果；必要時每天一次氯丙嗪治療也能有效控制噁心嘔吐癥狀；癥狀嚴重時 需應用5一HT3受體拮抗劑(恩丹西酮、凱特瑞、歐必停等)治療，脫水嚴重時要適當補充液體及電解質。

3．3 口腔粘膜炎、口腔潰瘍及胃炎

發生的機制不明確，可能與治療后正常的血管 形成異常，進而導致口腔粘膜生理性修復障礙有關。

每日飯前及睡前刷牙漱口，保持口腔衛生；盡 量吃軟食，少量多餐，忌吃過硬過冷過熱及辛辣食物。可用無刺激性口腔清潔劑如過氧化氫與生理鹽水1：1混合液等進行口腔消毒。

4 造血系統不良反應

造血系統的常見毒副作用主要包括：貧血、中性粒細胞減少、淋巴細胞減少、血小板減少、增加出血風險等。

4．1 淋巴細胞及中性粒細胞減少症

密切檢測白細胞變化，一般不主張輸注白細胞。白細胞減小，中性粒細胞降低時可考慮應用抗生素預防感染，並需保護隔離並停葯。

若出現發熱癥狀及合併感染時應給予廣譜抗生素治療，可考慮輸注濃縮白細胞，應用集落刺激因子如粒／單細胞集落刺激因子(GM—CSF) 及粒細胞集落刺激因子(G—CSF)等。

4．2 血小板減少症

血小板減少時要密切檢測血小板計數變化，同時注意患者的出血癥狀。一過性血小板減少時可考慮應用小劑量糖皮質激素或止血敏等預防出血。血小板過低或有出血時應考慮輸注血小板、大劑量止血敏及激素(潑尼松等)。

4．3 增加出血風險

其確切機制不清。由於索拉非尼可增加患者出血風險，因此，同時合用抗凝血藥物(如華法林)治療的患者應定期進行相關檢查；有活動性出血 (如胃腸道出血)傾向的患者應慎用。

一旦出血需積極治療，嚴重出血時應永久停用索拉非尼治療。

4．4 貧血

監測Hgb和HCT水平。適當補充含鐵的食物。

5 肝膽系統異常

轉氨酶短暫性增高(22％)、脂酶增加、澱粉 酶增加、鹼性磷酸酶短暫性增加、膽紅素增加等。因其能加重對肝腎功能的損害，引起轉氨酶短暫性增高、脂酶增加、澱粉酶增加、膽紅素增加等，因此，患有肝臟疾病、黃疸(肝炎肝硬化等)或腎病(腎炎等)的患者應慎用。同時應用保肝藥物。

6 其他副作用

6．1 全身反應

索拉非尼在治療的過程中可能出現如疲勞乏力(73％)，虛弱、疼痛(78％)：包括頭痛(19％)、腹痛(19％)、口痛、骨痛、關節(12％)和肌肉 疼痛(11％)，體重減輕(33％)、發熱、聲音嘶啞等流感樣癥狀。

這是常見的反應，不代表治療無效，鼓勵患者適當休息，必要時給予對症及支持治療。

6．2 內分泌異常(甲狀腺功能減退)

要密切監測甲狀腺功能，嚴重患者需適當補充甲狀腺激素。

6．3 感染

活動性感染(包括真菌感染或病毒感染)患者 在應用索拉非尼前宜先進行相關治療。

6．4 出生缺陷、流產

根據(多吉美)索拉非尼動物實驗結果及其作用機制，女 性在服用索拉非尼期治療期問應採取避孕措施；若在服藥期間懷孕，告知患者此葯對胎兒的危害性。

6．5 營養代謝異常

應用索拉非尼過程中可能出現低磷酸鹽血症 (15％)、脫水、低鈉血症。傷口癒合併發症在服用索拉非尼對傷口癒合的影響尚未進行專門的研究。

7 小結

文獻報道中絕大多數患者對(多吉美)索拉非尼治療有良好的耐受性和依從性，常見不良反應總的發生率：皮疹(31％～34％)、腹瀉(30％～43％)、手足綜合征(19％～30％)、乏力(18～37％)、血壓升高(12％一75％)等。

所發現的毒副反應中大部分為1或2級，隨機對照研究結果顯示(多吉美)索拉非尼治療晚期腎癌發生Ⅲ級和Ⅳ級毒性反應最常見的是皮膚癥狀，其他胃腸道癥狀、疲勞、高血壓，其發生率分別為8％、4％、2％、3％，而安慰劑對照組其發生率分別為1％、3％、1％、1％，統計學分析顯示Ⅲ級或者Ⅳ級不良反應發病率治療組和安慰劑組相當。

由於因嚴重不良反應而終止治療的患者比例治療組是10％，安慰劑組是8％。

大多數不良反應可通過減少藥物用量或停葯而得到緩解。

希望大家對靶向藥物的副作用有更科學的理解和面對態度。

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