說說大火的免疫治療-以肺癌免疫治療為例

隨著免疫學和分子生物學的迅速發展，人們對腫瘤抗原及其呈遞過程、腫瘤免疫耐受等問題有了新的認識和了解，腫瘤免疫治療得到迅速發展。由於其針對性強、副作用小等優勢受到人們的重視。其中，非小細胞肺癌（NSCLC）的免疫治療取得了突破性進展，免疫治療已經成為肺癌新的治療方法，越來越受到重視。

1.經典免疫療法

經典免疫療法主要通過增強免疫系統的功能進行腫瘤治療，可包括主動免疫治療、被動免疫治療和支持性免疫治療三種類型，以主動免疫治療和被動免疫治療為主。主動免疫治療通過利用腫瘤抗原物質或腫瘤細胞誘導啟動機體免疫系統而特異性識別腫瘤，增加抗腫瘤細胞形成免疫刺激環境，並避免正常的宿主細胞被特異性效應T細胞攻擊，從而達到抑制和清除腫瘤的目的，主要靠注射腫瘤疫苗來實現。被動免疫治療指給機體輸注外源的免疫效應物質，由其在機體內發揮增強免疫治療的效果，常見的被動免疫形式有重組因子、免疫效應細胞及單克隆抗體等。

目前NSCLC的疫苗治療包括抗原特異性疫苗和腫瘤細胞疫苗。抗原特異性疫苗需要先鑒定腫瘤宿主細胞的特異性抗原來確保疫苗的效率，因此並不是所有的肺癌患者都可以接受抗原特異性疫苗。腫瘤細胞疫苗可以是自體細胞也可以是同種異體細胞，通過體外培養的抗原特異性細胞去激活患者的免疫應答，但是腫瘤的個體化差異大，自體腫瘤疫苗商業化非常困難，代價也很大。因此，目前的商業化腫瘤疫苗都是同種異體疫苗，但是同種異體疫苗的抗腫瘤免疫效率相對比自體細胞要差。近年來，肺癌的腫瘤疫苗治療取得了巨大的進展，目前已發展多種腫瘤疫苗，包括抗原特異性的腫瘤疫苗、腫瘤細胞疫苗和DC細胞疫苗。針對NSCLC，有6種疫苗正在進行或已完成了IV期臨床試驗。到目前為止，L-BLP25 and belafenpumatucel-L的III期臨床試驗的結果已經發表。

被動免疫治療中的過繼免疫活性細胞治療是將具有特異性或非特異性抗腫瘤活性的免疫效應細胞輸注給腫瘤患者，通過誘發機體免疫反應或直接殺傷腫瘤細胞，促進宿主抗腫瘤免疫功能，達到治療腫瘤的目的。近年來應用於NSCLC的過繼免疫治療方法眾多，大量臨床研究表明，過繼免疫治療與手術、放化療聯合應用，可以提高治療療效並能改善患者的生存質量，但也有其局限性，如免疫細胞培養的成本問題、培養過程個體化問題等在一定程度上限制了它們的發展。不得不面對的是，雖然在研製針對NSCLC抗原的疫苗的過程中投入了大量的努力，但是到目前為止，這些藥物的臨床經驗仍令人失望，儘管目前有許多III期臨床臨床試驗的結果令人期待。

2.免疫靶向治療

在機體有效的抗腫瘤免疫過程中，T淋巴細胞首先被T細胞受體接到的抗原識別信號激活，同時眾多刺激信號和抑制信號參與精細調節T細胞反應的強度和質量，這些抑制信號就是免疫檢測點，其可維持機體對自身抗原的免疫耐受而避免自身免疫性疾病的發生，並可避免過度的免疫反應對自身造成的損傷。腫瘤細胞可以通過免疫檢測點，抑制T細胞的激活而逃避免疫殺傷，因此針對免疫檢測點的阻斷是增強T細胞激活的有效途徑之一，對腫瘤的免疫治療有著重要的意義，所以，以免疫檢測點阻滯劑為代表的腫瘤免疫治療正越來越受到重視。

Ipilimumab是首個被美國FDA批准靶向免疫檢測點治療的藥物，是一種人源化的IgG1的CTLA-4單克隆抗體，其可通過阻斷CTLA-4與抗原呈遞細胞表面的協同刺激分子B7結合所介導的抑制性信號，從而促進T細胞的激活，起到腫瘤免疫的作用。目前已經被用於治療黑色素瘤，並且其實第一個統計學證明可以改善腫瘤患者總生存期的製劑，其與化療聯合治療NSCLC有良好的前景。

PD-1表面受體蛋白由PDCD1基因編碼，具有與CTLA-4相似的結構，但二者生物學功能及特異性不同，PD-1會抑制活化的T細胞的免疫應答。Nivolumab是第一個被證實對NSCLC患者治療有效的PD-1抗體。2015年FDA批准了Nivolumab用於治療在經鉑為基礎化療期間或化療后發生疾病進展的轉移性肺鱗癌，Nivolumab已經成為肺鱗癌治療的新選擇。Pembrolizumab是一種強效、高選擇性抗PD-1人源單克隆抗體，直接阻滯PD-1與其配體的相互作用，消除T細胞活化的抑制，產生抗癌的效果。FDA已授予Pembrolizumab治療晚期NSCLC的突破性藥物資格，並加速批准Pembrolizumab治療含鉑化療、EGFR、ALK陽性患者經靶向治療后疾病進展的晚期NSCLC。

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綜上所述，免疫療法可作為除手術、放療、化療及基因靶向治療之外的一種新型腫瘤治療方法，可有效提高晚期腫瘤的緩解率，延長患者的生存期。NSCLC的免疫療法可能實現對疾病反應性的提高和疾病穩定期的延長，並且有可能達到對一部分晚期的NSCLC患者的有效治療。聯合化療、靶向藥物治療以及新型免疫檢測點抑製劑在內的治療方案正在試驗中，而這些試驗結果顯示的療效和副作用，將更好地定位免疫療法在NSCLC治療中的作用。目前的研究還將側重於尋找能預測治療療效的標記物，以進一步明確從免疫治療中獲益的晚期腫瘤人群。相信免疫治療會取得更好的治療效果，在腫瘤的個體化治療、綜合治療中起到舉足輕重的作用。

作者：精準醫學網

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