《細胞代謝》：大腿太細，心血管疾病和死亡風險增加 214%

本文通訊作者 Hans-Ulrich Haring 教授

對於許多女性來說，纖細的大長腿是好身材的標配。因此，大多數女性會因為自己的大腿粗而感到沮喪。其實，完全沒有必要這樣。

最新的研究顯示，大腿細很有可能是種病。近日，由德國蒂賓根大學附屬醫院內科系以及慕尼黑亥姆霍茲糖尿病和代謝性疾病研究所（IDM）、德國糖尿病研究中心（DZD）的研究人員合作，共同完成的一項研究表明，在 BMI 指數正常的人群中，有 20% 左右的人表現為代謝不正常，他們的臨床表現就是大腿脂肪含量較少，腿較細。2013 年的研究表明這類人的全因死亡率以及心血管疾病風險是 BMI 和代謝正常人的 3 倍。這一發現發表在《細胞代謝》雜誌上（1）。代謝綜合征是指人體的蛋白質、脂肪、碳水化合物等物質發生代謝紊亂引起的病理狀態，是導致糖尿病以及心腦血管疾病的重大危險因素。臨床表現為，高血糖，高血脂，高血壓，高胰島素血症或者胰島素抵抗，慢性炎症等等。而代謝不正常常往往出現在代謝綜合征之前，表現出其中兩個或兩個以上癥狀（2）。

代謝綜合征的臨床癥狀

代謝綜合征的病理基礎是與脂質代謝障礙相關的肥胖所造成的胰島素抵抗。也就是說，肥胖人群易出現代謝不正常或者代謝綜合征，因此心血管疾病風險較高。這也符合大規模調查研究的結果，即 BMI 在 20.0-25.0 kg/m2 的人群，死亡風險以及心血管事件的風險是最低的，此後，隨著 BMI 的升高，心血管疾病風險也逐漸升高（3）。但是，這是否意味著 BMI 在正常範圍內的所有人心血管疾病以及死亡的風險一定低呢？

答案顯然是否定的。之前的研究表明，代謝不正常不僅出現在肥胖人群，一部分 BMI 正常的人群也會出現。同時，人們還發現，與代謝正常 BMI 正常的人相比，代謝正常的肥胖人群，其全因死亡率以及心血管疾病風險只增加 24% 左右，而對於代謝不正常 BMI 正常的人群，其全因死亡率以及心血管疾病風險則增加 214%（4）。

但是，BMI 正常的與肥胖的代謝不正常人群之間的臨床癥狀是否有區別？導致它們代謝不正常的分子機制是否相同？此前，還沒有學者進行系統的研究過。

為此，研究人員首先篩選了一系列與代謝不正常相關的臨床癥狀，包括脂肪肝，內臟肥胖，腹部脂肪與全身脂肪含量比值過高，腿部脂肪與全身脂肪含量比值過低，胰島素抵抗，胰島素分泌不足，心肺適應性降低以及頸動脈內膜肥厚。

隨後，研究人員招募並篩選出了 981 名受試者，並按 BMI 值分為正常體重，超重，肥胖三組。然後採用一系列的檢測手段，例如全身核磁檢查等，系統的檢測受試者的上述 8 種臨床癥狀在不同 BMI 人群的分佈。

結果發現，男性和女性的代謝不正常的臨床表現並沒有差別。同時，相對於 BMI 正常代謝正常人群，在 BMI 正常代謝不正常的人群中，最常出現的臨床癥狀是胰島素分泌不足，其次胰島素抵抗，脂肪肝，內臟肥胖以及頸動脈內膜肥厚等也常出現。有趣的是，與代謝不正常的肥胖人群相比，BMI 正常的代謝不正常人群中，腿部脂肪含量較低非常常見。而在代謝不正常的肥胖人群中，主要是脂肪肝以及內臟肥胖人群比例顯著上升。也就是說，二者的臨床癥狀表現是有差別的。

腿部脂肪含量與他 BMI 正常人群的代謝健康密切相關

既然，二者的臨床癥狀表現是有區別的，那麼導致它們代謝不正常的分子機制可能也是不同的。

之前的研究表明，與代謝不正常以及心血管疾病相關的一個重要因素就是脂肪合成受損，導致的「脂肪溢出」以及脂肪異位沉積，特別是下半身的脂肪合成受損（5）。因為與腹部相比，下半身的脂肪細胞含量更高。同時，之前的研究也發現，下半身的脂肪含量減少與代謝綜合征密切相關（6）。

結合之前的研究，研究人員發現，對於 BMI 正常的患者來說，代謝不正常是由於下半身脂肪合成減少，引起脂肪異位沉積導致的。並且確定了與之相關的 10 個突變基因（IRS1, GRB14, ARL15, PPARG, PEPD, ANKRD55/MAP3K1, PDGFC, LYPLAL1, RSPO3 以及 FAM13A1）。而對於肥胖患者來說，代謝不正常主要是由於 FTO, MC4R 以及 TMEM18 等基因突變引起的脂肪合成增加導致的。

BMI 正常以及肥胖的代謝不正常人群的臨床表現以及相關基因

所以，對於 BMI 正常代謝不正常的患者來說，在糾正代謝不正常的同時，還能促進脂肪細胞的分化的藥物，例如，噻唑烷二酮類（胰島素增敏劑），或許是最好的選擇。而對於代謝不正常的肥胖人群來說，胰高血糖素樣肽 - 1 也是最佳的選擇，因為它在糾正代謝不正常的同時也會減少患者的脂肪含量。

總的來說，研究人員發現，對於代謝不正常的 BMI 正常以及肥胖人群，他們不僅臨床表現不同，代謝不正常發生的機制也是不同的。特別的，下半身脂肪含量低，是區分 BMI 正常的代謝不正常患者最顯著的臨床癥狀。也就是說，BMI 正常的人不一定健康，特別是大腿細的人更需要檢查代謝狀況。此外，研究人員也表明，對於 BMI 不同的代謝不正常人群，提供個性化的預防和治療建議也很有必要。

參考資料：

1.Stefan N, Schick F, Häring H U. Causes, Characteristics, and Consequences of Metabolically Unhealthy Normal Weight in Humans[J]. Cell Metabolism, 2017, 26(2): 292-300.

2. Karelis, A.D., and Rabasa-Lhoret, R. (2008). Inclusion of C-reactive protein in the identification of metabolically healthy but obese (MHO) individuals. Diabetes Metab. 34, 183–184.

3. Global BMI Mortality Collaboration. Body-mass index and all-cause mortality: individual-participant-data meta-analysis of 239 prospective studies in four continents[J]. The Lancet, 2016, 388(10046): 776-786.

4. Kramer, C.K., Zinman, B., and Retnakaran, R. (2013). Are metabolically healthy overweight and obesity benign conditions?: A systematic review and metaanalysis. Ann. Intern. Med. 159, 758–769.

5. Stern, J.H., Rutkowski, J.M., and Scherer, P.E. (2016). Adiponectin, Leptin, and Fatty Acids in the Maintenance of Metabolic Homeostasis through Adipose Tissue Crosstalk. Cell Metab. 23, 770–784.

6. Pinnick, K.E., Neville, M.J., Fielding, B.A., Frayn, K.N., Karpe, F., and Hodson, L. (2012). Gluteofemoral adipose tissue plays a major role in production of the lipokine palmitoleate in humans. Diabetes 61, 1399–1403.