《新英格蘭醫學雜誌》等多個雜誌報道CAR-T細胞可穿透血腦和血睾屏障殺傷腫瘤細胞，凸顯比傳統藥物更大的優勢丨醫麥猛爆料

今天是2017年9月3日

農曆七月十三

醫麥客：國內企業首次論證CAR-T可穿透血睾屏障

2017年9月3日/醫麥客 eMedClub/--上周，《新英格蘭醫學雜誌》上報道了一例瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)累及中樞神經系統(CNS)的患者在接受CAR-T細胞(JCAR017)治療后的臨床結果。

圖片來源 NEJM

患者達到了完全緩解，並持續緩解12個月。同時在患者的腦脊液中檢測到CD19 CAR-T細胞的存在，表明這些細胞具備穿透血腦屏障的能力。除此之外，在患者腫瘤回歸(出現複發性病灶）時發生了CAR-T細胞的顯著擴增，表明對CAR-T細胞再次活化的機制研究可能會進一步增強CAR-T細胞的療效。

JCAR015和JCAR017(圖片來源 sec.gov)

而研究人員普遍認為CAR-T細胞穿透血腦屏障后在腦髓液中引起的二次激活，正是導致腦水腫的主要原因。但使用以4-1BB為共刺激結構域的JCAR017的臨床試驗中並未發現腦水腫案例。相比較而言，該公司以CD28為共刺激結構域的第二代CAR-T細胞產品JCAR015，曾經因為多例腦水腫死亡而終止臨床試驗。

對此，相關研究人員表示，如果在遭遇可能的中樞神經系統白血病(CNSL，俗稱腦白)病人時，CD28zCAR由於其本身相對強烈的迅速擴增能力，以及其他未知原因，仍然有可能導致中樞神經系統中的大量白細胞被迅速裂解，從而形成腦部水腫，一旦強度超出了醫生的處理能力，就會容易發生病人死亡的嚴重意外。

腦水腫患者完全緩解

其實作為行業領先的CAR-T公司斯丹賽生物也曾經遇到了相關的臨床問題，通過與臨床醫生的共同努力找到了這類副作用的解決方案，及時有效的控制了風險。

2015年9月，斯丹賽與浙江大學醫學院附屬第一醫院(浙醫一院)合作開展的CAR-T臨床試驗中就曾遇到一例腦水腫病例(事後確認為腦白患者)，經過浙醫一院黃河教授團隊的及時用藥，有效控制，將風險降到了最低，最終避免了嚴重後果的發生，病人病情得到完全緩解，並且存活至今。

CART19治療后CRS表現(圖片來源 Journal ofHematology & Oncology）

2016年8月，該項研究結果在國際核心期刊 《Journal ofHematology and Oncology》上公開發表。這也是目前領域裡唯一詳細記錄了CAR-T療法造成腦水腫病人的細胞因子風暴發生的過程，並提供解決方案、病人最終康復的論文，為全球同行提供了一個檢測、記錄、評估和處置中樞神經系統細胞因子風暴的參考依據。

CAR-T治療方案設計(圖片來源 Journal of Hematology & Oncology）

目前，已有多項研究表明CAR-T細胞能夠穿透血腦屏障從而達到治療中樞神經系統性白血病的效果，但其針對髓外複發白血病的治療卻還未得到有效驗證。

成功穿透血睾屏障

由於睾丸是最容易發生髓外複發白血病的器官之一，但常規治療手段無法突破血睾屏障，所以目前針對睾丸白血病複發的治療效果十分有限。

近期，浙江大學醫學院附屬第一醫院醫學團隊聯合斯丹賽生物技術有限公司通過CAR-T細胞療法，成功治療了一例睾丸複發急淋白血病青年患者，並且達到完全緩解。相關研究成果於2017年4月發表在國際學術期刊《Bone Marrow Transplantation》上。

該例男性24歲，患有急淋白血病，在接受造血幹細胞移植25個月後被診斷為睾丸髓外複發。出於對治療副作用的擔憂，患者拒絕睾丸放療、睾丸切除或全身化療等手段，遂入組浙醫一院與斯丹賽合作的CAR-T臨床試驗。

左：睾丸活檢證實淋巴母細胞廣泛和瀰漫性浸潤。右：CART19輸注28天後的睾丸活檢顯示完全消除髓外複發腫塊(圖片來源 Bone Marrow Transplantation）

相關檢測顯示，患者在CAR-T細胞回輸28天後達到完全緩解。CAR-T治療兩個月後，患者保持睾丸完全緩解和全身骨髓微小疾病殘留陰性(MRD-），顯示CAR-T細胞無論對於局部病灶還是全身疾病控制都發揮了穩定作用。經持續隨訪，該患者至今已保持完全緩解狀態超過6個月。

Variable levels of CART19 were detected in PB and BM at differenttime points after CART therapy. The percentage of CD19+ B cells in PB were alsoshown(圖片來源 Bone MarrowTransplantation)

值得一提的是該青年男性患者在回輸斯丹賽生物研發的CAR-T細胞前後體溫保持正常，未發生感染、細胞因子風暴或其他不良反應。與傳統治療手段造成的不育、性功能嚴重損害相比，CAR-T治療優勢明顯，能夠有效保證病人的生存質量。

而此次臨床試驗更是全球首次證明CAR-T細胞能夠穿透血睾屏障清除睾丸內癌細胞，顯示了CAR-T療法在治療睾丸腫瘤疾病方面的巨大潛力。為業界探索睾丸腫瘤疾病的創新治療提供了新的思路。

除此之外，作為國內細胞治療行業的領先企業，斯丹賽公司的CAR-T細胞療法在取得驚喜的臨床效果的同時，在安全性方面也佔有很大優勢。

CAR-T技術與安全性問題

眾所周知，各家CAR-T公司在最開始上CAR-T療法的臨床試驗時選擇了不同的技術，其中主要包括CD28和4-1BB兩種共刺激結構域。

Juno 公司以CD28作為共刺激結構域的第二代CAR-T細胞產品JCAR015已經因多例死亡事件而夭折了，現如今臨床表現良好的則是以4-1BB作為共刺激結構域的JCAR017。

那麼同樣採用CD28作為共刺激結構域的CAR-T公司Kite為什麼罕有負面事件？

業內專家認為這可能是Kite公司為了與Juno和諾華展開差異化競爭，而將其主要產品重心放在淋巴瘤，而淋巴瘤治療中CAR-T療法對病人產生的細胞因子風暴(CRS)相對較為溫和可控。

諾華至今針對不同的適應症包括B-ALL、CLL以及不同類型的淋巴瘤等完成了約200例臨床試驗，斯丹賽也針對B-ALL完成約30例臨床試驗，均未發生過因神經毒性而導致的死亡事件。

令人驚喜的是，近日FDA提前批准諾華公司的突破性CAR-T療法Kymriah(CTL019) 上市，用於治療25歲以下的難治複發性B細胞前體急性淋巴性白血病(ALL）患者。

Kymriah(CTL019) （圖片來源：Novartis）

首個CAR-T細胞藥物的獲批上市就像一把燎原之火點燃了整個醫藥產業對CAR-T療法的熱情。而事實上，CAR-T治療領域對於技術含量的要求是極高的，因此各公司及研究機構對技術路線的判斷和選擇至關重要。

未來這一領域的技術發展速度也很可能大大超出多數的預期，是否擁有一流的研發能力顯得尤為重要，對技術路線的判斷選擇和一流的研發能力將成為決定CAR-T公司發展成敗的關鍵性因素。

參考出處：

DOI 10.1186/s13045-016-0299-5

doi:10.1038/bmt.2017.64

http://www.sidansai.com/page51?_l=en

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