心血管健康領域研究進展一覽

2017年8月30日 訊 /生物谷BIOON/ --本期為大家帶來的是心腦血管疾病相關領域的最新研究進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。

1. Cell：罕見！一種基因變異與5種血管疾病相關聯

doi:10.1016/j.cell.2017.06.049

全基因組關聯研究提示著人染色體6p24上的一種常見的基因變異與冠狀動脈疾病和四種其他的血管疾病：偏頭痛、頸部動脈夾層、肌纖維發育不良和高血壓存在關聯。然而，並不清楚的是，這種多態性如何影響如此多的疾病。

在一項新的研究中，來自美國哈佛大學-麻省理工學院布羅德研究所的研究人員證實了這種DNA變異如何增強一個被稱作EDN1的基因的活性。已知這個基因編碼的內皮素-1（endothelin-1, EDN1）促進血管收縮和動脈硬化。相關研究結果發表在2017年7月27日的Cell期刊上，論文標題為「A Genetic Variant Associated with Five Vascular Diseases Is a Distal Regulator of Endothelin-1 Gene Expression」。

論文通信作者、布羅德研究所心臟病專家Sekar Kathiresan說，「我們的研究的主要價值在於闡明了EDN1導致的血管收縮對多種血管疾病產生的重要性。我們也證實如何通過對細胞進行基因組編輯，鑒定出一個參與多種疾病的核心基因。」

Kathiresan與論文第一作者Rajat Gupta（也來自布羅德研究所）利用來自CARDIOGRAMplusC4D聯盟（CARDIOGRAMplusC4D consortium）和千人基因組計劃（1000 Genomes Project）中的數據，研究了與將近20萬人中增加的冠狀動脈疾病和心肌梗塞風險相關的基因變異。特別地，他們著重關注單核苷酸多態性（SNP），即僅影響DNA上的單個鹼基的變異。

這項分析揭示出位於染色體6p24上的一種被稱作rs9349379的SNP（與EDN1基因相隔幾十萬個鹼基）是心血管疾病的一種最強的風險因素。對來自英國生物樣本庫中的112338名歐洲血統的人的數據開展的進一步分析揭示出一種特定的rs9349379（被稱作G等位基因）存在於36%的這些人當中，與增加的冠狀動脈疾病風險存在關聯。

這些研究人員隨後在人多能性幹細胞中利用CRISPR/Cas9基因編輯剔除rs9349379位點處的一小片段DNA，隨後將這些未成熟的細胞轉化為血管細胞來研究rs9349379如何調節物理上相隔較遠的EDN1基因的活性。重要的是，對來自99名健康人的血液樣品開展的分析證實rs9349379位點上的G等位基因與更高水平的大內皮素-1（Big endothelin-1, ET-1）相關聯。ET-1是EDN1的前體蛋白。

之前的研究已證實ET-1是人體中最為強效的持續時間最長的血管收縮劑，而且它促進動脈內的斑塊產生。鑒於rs9349379增加ET-1產生，這種基因變異可能解釋了冠狀動脈疾病與偏頭痛、頸部動脈夾層、肌纖維發育不良和高血壓共同發生。然而，還需開展進一步的研究來探究這種可能性。此外，還需在未來開展研究來準確地理解儘管rs9349379與EDN1基因在物理上相隔較遠的距離，它如何調節這個基因的活性。

從臨床角度而言，這些發現提示著篩選rs9349379可能改善對血管疾病的風險評估，以及預防和治療這些疾病的策略。再者，這些發現提示著靶向ET-1可能有效地治療冠狀動脈疾病、偏頭痛、頸部動脈夾層、肌纖維發育不良和高血壓等疾病。

然而，值得一提的是心臟病風險是由遺傳因素和生活方式共同決定的。Kathiresan說，「我們的論文鑒定出一種遺傳風險因素，但是它並不能預測哪些人將會發生心臟病，哪些人不會。這項研究的最大價值是鑒定出EDN1是多種血管疾病的一個核心基因。」

2. Sci Trans Med：心臟病早期檢測血管損傷的新方法

Doi. scitranslmed.aal2658

研究者們最近開發出了一類無創性的，檢測患者動脈內部炎症的技術，該技術或許有助於早期心臟疾病的診斷與防治。

心臟病是美國致死率最高的疾病，佔據了1/4的死亡比例。每年美國因心臟病死亡的人數達到了75萬。幾十年來，醫生們依賴於CT掃描技術以及血管造影術檢測冠心病。這些檢測手段的主要原理是發現因膽固醇堆積造成的血管縮窄，向心臟流動的血液流速降低等癥狀。然而，在臨床實踐中，通過上述方法檢測出患病的人群往往癥狀已經十分嚴重。

另一方面，炎症則是動脈阻塞的最初癥狀。"到目前為止，我們並沒有檢測動脈阻塞相關炎症反應的方法"，該研究的作者之一，來自牛津大學心血管醫院的Keith Channon教授說道。

在該研究中，作者們著重分析了疾病發生過程中動脈周圍的脂肪的變化情況。研究者們發現，越靠近炎症反應區域的脂肪組織的水分含量增高，而脂肪類物質的含量則會降低。

此外，作者們還成功地對血管外周的脂肪組織進行追蹤檢測。這一技術能夠幫助醫生們對患者的疾病發生過程進行實時探測，從而進行及時的干預治療。

當然，作者認為該技術在最終應用於臨床治療之前還需要更多的試驗加以佐證。"如果在更加規模的研究中加以證實，那麼將會提供額外的一種針對冠心病的診斷方法。"該文章的作者之一，來自牛津大學的副教授Charalambos Antoniades說道。

doi:10.1001/jamacardio.2016.5804

近日，一項刊登在國際雜誌JAMA Cardiology上的研究報告中，來自格拉斯哥大學的研究人員通過研究闡明了高體重指數（BMI）和心血管代謝疾病風險增加之間的關聯，心血管代謝疾病包括高血壓、冠心病、2型糖尿病等。

研究者認為，較高的體重指數和心血管代謝疾病之間的關聯通常源於大量觀察性研究所得的結論，但這些觀察性研究無法完全考慮一些共同的風險因素，一種利用遺傳信息進行分析的方法—孟德爾隨機化法往往僅能夠部分克服這些限制。這項研究中，研究人員利用孟德爾隨機化法對來自英國生物樣本庫中119，859名參與者進行研究分析來測定體重指數、心血管代謝疾病和個體特點之間的關聯。

所有參與者中47%為男性，平均年齡為57歲，研究者發現，較高的體重指數往往和高風險的心血管代謝疾病直接相關，同時還會增加機體較高的舒張壓和收縮壓也直接相關；當然了，這些關聯性並不依賴於參與者的年齡、性別、酒精攝入以及吸煙史等因素。

研究者認為，這項研究往往能將很多國家的公眾健康政策和人群肥胖流行水平增加關聯起來，體重指數往往能夠代表一種重要的可修正的風險因子，其能夠改善一般人群患心血管代謝疾病的風險。當然了本文研究也存在一定局限性，即樣本缺少一系列潛在的完整介導因素，比如個體機體的脂質特點和葡萄糖水平等。

4. European Heart Journal：新型疫苗可有效降低膽固醇，抵抗心血管疾病的發生

DOI: 10.1093/eurheartj/ehx260

根據最近一項研究，一類用於降低血液中膽固醇含量，緩解脂肪過高引發的動脈血管過窄的疫苗類藥物在小鼠水平的試驗結果良好，目前正準備進行I期臨床試驗。

該文章發表在最近一期的《European Heart Journal》雜誌上，這一研究首次證明該疫苗能夠在遺傳修飾的小鼠中誘導抗PCSK9的抗體的產生。PCKS9是一類酶，主要作用是阻止低密度脂蛋白的清除。

血液中低密度脂蛋白膽固醇含量的升高，一方面是由於遺傳因素，另一方面是由於飲食以及生活習慣。這一癥狀會導致患心血管疾病風險的增高。目前，由於動脈粥樣硬化導致的心血管疾病的死亡幾率已經遠遠超出了感染性疾病。一些藥物，例如他汀類，能夠起到降低低密度脂蛋白的效果，但需要經常性的服用，而且在一些患者中還會出現副作用。目前剛剛得到批准的降低膽固醇的藥物是靶向PCSK9的單克隆抗體。該藥物效果顯著，但缺點在於維持周期較短，因此用藥成本較高 。

最近發表的這一文章則表明AT04A疫苗，在給小鼠皮下注射之後，能夠降低因攝入高脂飲食而產生的動脈粥樣硬化癥狀。此外，該疫苗所誘導產生的抗體水平能夠在相當長的一段時間內維持較高水平。

PCSK9由肝臟產生，它能夠鎖住膽固醇受體，從而降低其清除低密度脂蛋白膽固醇的能力。注射疫苗之後，AT04A能夠誘導機體產生大量的阻斷性PCSK9抗體，因此LDL膽固醇受體的活性得到上調。

2015年，奧地利維也納大學開始了相關的I期臨床試驗，檢測了AT04A疫苗在健康人中的毒性與活性，相關結果預期於今年年底完成。

5. Nat Biomed Eng：科學家開發出可促進血管生長的新型3D列印斑塊結構

doi:10.1038/s41551-017-0083

當變窄、變硬或變堵塞的血管無法持續向組織供養時就會引發缺血發生，通常就會誘發心臟病發作、中風、壞疽和其它嚴重的疾病；外科手術通常能夠糾正大型血管中的問題，在血管中進行的療法往往非常複雜；如今來自布萊根婦女醫院的研究人員開發了一種新方法，利用3D列印斑塊灌入細胞就能夠有效促進健康血管的生長。

相關研究刊登於國際雜誌Nature Biomedical Engineering上，研究者所開發的這種斑塊在促進新生血管生長的同時，還能夠避免其它方法所產生的問題；研究者Chen說道，治療性血管生成(therapeutic angiogenesis)，即通過注射生長因子來促進新血管生長，這是一種治療缺血發生的潛在實驗性技術；但在實際情況下研究者往往無法實現成功使得血液流經新生的血管組織，因此研究人員就想通過更深入的研究來觀察是否能夠解決這個問題。

隨後研究者Chen及同事設計出了含有內皮細胞的兩種斑塊結構，第一種結構中，細胞能夠被預先組裝進特殊的架構中，在另外一種結構中，細胞只是被簡單地注入，並不會攜帶任何組織架構；體內實驗結果表明，攜帶預組裝結構的斑塊能夠有效降低組織缺血的發生率，而不攜帶任何組織的斑塊則會誘發「毛團」狀況的出現（"hairball" situation）。

臨床前的研究為科學家們提供了一種新方法來引導血流進入機體的特殊組織區域，增強血液供給或許就能夠為組織癒合提供氧氣，同時還能夠有效保護關鍵的器官，比如心臟和四肢等。由於3D列印血管的規模在100微米左右，因此其足以用來製作微血管；研究人員希望這種新型的3D列印技術具有一定的可擴展性，以便於他們後期在更為複雜的大型有機體和組織環境中進行測試。

最後研究者Chen說道，目前這種方法仍然處於早期研究階段，後期我們還將進行更為深入的研究來提高這種3D列印斑塊的可擴展性，同時我們還將對不同架構進行實驗來觀察是否存在一種能夠更好發揮作用的結構。

根據最新的數據，美國僅有不高於10%的成年人及兒童每天蔬菜和水果的攝入量達到推薦水平。在支持國家新鮮蔬菜和水果月（6月）的首個「健康運動」活動（The Healthy For Good movement）中，美國心臟協會（致力於幫助人們養成健康習慣、遠離心血管疾病和中風的全球領先慈善機構）在不斷儘力改變人們對營養的不良態度和習慣。

「『健康運動』活動旨在幫助人們每天踏出一小步，以在未來做出巨大的改變。」註冊營養師、美國心臟協會發言人Annessa Chumbley說道，「無論你在健康和福利征途中處於哪個位置，Healthy For Good都將用簡單而創造性的小吃選擇或者你最愛的飲食的有利版本激勵你。」

在6月中，Healthy For Good及其推薦的主辦方「新鮮鱷梨——今天愛一個」將在heart.org/recipes網站上分享超過20個新的、有趣的簡單食譜，並在其臉書及推特賬戶上推送一系列建議和材料。這些食譜將展示如何在飲食中添加更多的健康蔬菜和水果以降低每日壞脂肪、膽固醇和鈉離子攝入。

現在，僅有不到1%的美國人滿足美國心臟協會對完美心血管健康的定義，而主要原因就是飲食習慣不好。事實上，不良飲食是造成美國2010年早死人群的最主要原因。今天，接近2/3的美國成年人和1/3的兒童處於超重或者肥胖的狀態。

飲食習慣產生了多種心血管健康風險，如高血糖、高血脂和高血壓等。同時，蔬菜和水果是心臟健康飲食習慣的重要組成部分。一項最近的綜述表明增加飲食中蔬菜和水果的比例可以降低心血管疾病的風險。

對於含2000卡路里的飲食，美國心臟協會推薦每天攝入2杯水果和2.5杯蔬菜。而現在美國成年人的平均攝入量為1-1.5杯。憂慮科學家聯盟估計如果美國人每天多食用一份蔬菜或者水果，將拯救超過30000人的生命。

7. Circul Res：揭示心血管疾病「殺手」蛋白的精細代謝機制

doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.310272

近日，來自奧塔哥大學的研究人員通過追蹤機體「殺手」脂蛋白的分子分解作用闡明了這種殺手蛋白在機體中的代謝機制，這種脂蛋白在心臟病及其它心血管疾病的發病上扮演著關鍵角色；相關研究刊登於國際雜誌Circulation Research上，文章中，研究者揭示了人類機體肝臟如何對脂蛋白(a)（Lp(a)）進行加工，同時將部分脂蛋白(a)釋放回機體血液中。

血液中較高水平的富含膽固醇的脂蛋白被認為和心血管疾病的發病風險之間存在一定的關聯，研究者McCormick說道，Lp(a)的水平並不依賴於其它心血管疾病風險因子，其被認為是心血管疾病發生的可靠預測子；對歐洲人群的研究結果表明，大約20%的人群機體中Lp(a)的水平較高，而這會使得個體患心血管疾病的風險翻倍，如果個體處於5%的Lp(a)水平極高的人群中，那麼情況或許會更加糟糕，這些個體也會面臨心血管疾病風險發生增加3-4倍的狀況。

研究者認為，Lp(a)擁有多種特性，其能夠促進個體心血管疾病的發生，包括炎症、生長促進以及產生血塊等特性，但截止到目前為止，研究人員並不清楚Lp(a)在肝臟中的代謝機制，當然，這也是研究者所面臨的如何將Lp(a)從血液中移除的主要問題。目前研究人員在肝臟中鑒別出了能夠移除脂蛋白的特殊受體分子，而且當被攝入后，部分Lp(a)分子還能夠被再循環以及從肝臟中再分泌。

本文研究或為後期研究人員開發潛在的製劑來降低機體中Lp(a)分子的水平及個體患心臟病的風險提供新的線索和研究基礎。（生物谷Bioon.com）