細胞免疫療法CTL-019獲推薦 抗腫瘤藥物市場取得重大突破

抗腫瘤藥物市場取得重大進展。FDA腫瘤藥物專家諮詢委員會(ODAC)日前一致推薦批准諾華CAR-T療法Tisagenlecleucel(CTL-019)上市。FDA將於10月3日前依據專家意見做出最終審批決定。CTL-019大概率將成為全球首個上市的CAR-T療法新葯，將對行業發展產生重大影響。

多位業內專家告訴證券報記者，醫療前沿領域，免疫治療技術，與歐美髮達國家差距相對較小。免疫治療有望成為抗癌市場投資熱點。國內企業在普通細胞治療領域積累了豐富經驗，短時間內有望實現規模化應用。

上市公司積極布局

海外市場，諾華、Juno和Kite在CAR-T治療領域處於領先地位，並在商業化CAR-T療法方面展開激烈競爭。

今年3月，諾華治療急淋白血病的CAR-T產品CTL019獲得FDA首個優先審批資格，並在7月12日獲得FDA腫瘤藥物專家諮詢委員會(ODAC)一致推薦。今年5月，美國FDA為Kite首款CAR-T療法axicabtagene ciloleucel的生物製劑許可申請頒發了優先審評資格，計劃於今年11月底做出批複。

「國內生物製藥的技術水平和諾華等國際巨頭的差距沒有想象中大。CAR-T技術投入成本相對較小，實驗技術對於國內企業而言也不存在短板。但在製備工藝方面，國內企業差距較大。製備工藝上的短板成為制約國內CAR-T技術發展的重要因素。」嚴勇朝告訴證券報記者。

A股上市公司方面，海欣股份、香雪製藥、中珠控股、康恩貝等公司均與研究機構合作，開展細胞免疫治療技術研發。2014年3月，國家衛計委在啟動重大新葯創製科技重大專項2015年度課題申報工作的通知中，明確將PD-1、PD-L1和CTLA-4列為腫瘤免疫重要新靶點。

香雪製藥的團隊針對以肺癌、肝癌和黑色素瘤為主的惡性實體瘤細胞進行高效靶向殺傷方面研究，達到清除腫瘤的目的。

中珠控股下屬控股子公司湖北潛江製藥股份有限公司與美國TNI生物技術有限公司簽署合作協議，共同開發針對胰腺癌的抗癌藥物「中珠1018」的臨床前研究。「中珠1018」本質上是一種多肽，能夠識別並觸發免疫細胞表面的受體從而激活免疫細胞，從而解除癌細胞的免疫抑制效應，屬於腫瘤免疫療法中的抗體療法一類。「中珠1018」已在美國完成Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗，Ⅲ期臨床試驗正待FDA審批。

海欣股份控股子公司海欣生物技術與第二軍醫大學合作研發的「抗原致敏的人樹突狀細胞(APDC)」，是首個自主研發的獲得國家食品藥品監督管理局正式批准的、針對晚期大腸癌的治療性疫苗。

不過，國內市場細胞免疫治療技術仍未正式臨床應用。海欣股份的APDC是針對晚期大腸癌患者的治療性腫瘤疫苗。該項目於2012年7月獲得國家葯監局(CFDA)的III期臨床試驗批件，也是目前唯一由CFDA監管的免疫細胞治療項目。該項目從2002年開始臨床試驗，到2012年進入III期臨床經歷了10年時間。

監管政策有待明確

政策方面，細胞免疫的相關申報條例目前尚未出台，國內CAR-T的研究領域尚未出現以臨床運用為目的的臨床實驗申報。徐佳熹認為，從目前情況看，年末有望正式出台相關的臨床實驗申報條例。

藥物進入臨床，要經過IND申請-臨床試驗-NDA申請-生產許可證-GMP認證等過程。參照目前FDA審批諾華CTL019開展的臨床試驗等情況，即使進程順利疊加對創新技術的優先待遇，完成CAR-T細胞上市應用至少需3-4年時間。據此推算，首例CAR-T新葯面世至少要到2021年。

《自體免疫細胞(T細胞、NK細胞)治療技術管理規範》2009年發布，要求自體免疫細胞技術臨床應用必須在三級甲等醫院或省級及省級以上專科醫院進行，且對自體免疫細胞製劑的製備、產品標準進行了規定。

目前國內按照「第三方醫療技術」由衛計委來監管免疫細胞治療，而美國是由FDA按照細胞類型的差異進行審批，歐洲則是按技術審批，日本是備案制。細胞免疫治療技術複雜，種類多、差別大。這對監管部門提出了挑戰。

清華大學醫學中心細胞治療研究所所長張明徽指出，免疫細胞治療是一種複雜的醫療技術，在細胞提取、擴增、回輸的每一步都需要嚴格的質量控制，患者情況不同要採用不同細胞、不同的輸注劑量和不同的治療方案。

抗癌藥物三大進程

抗癌藥物發展先後出現三次革命，分別是細胞毒性化療藥物、靶向治療、免疫療法。目前臨床上使用最多的抗癌化療藥物基本都屬於細胞毒性化療藥物，而免疫療法則改變治療癌症的理念。

化療藥物的基本治療原理是，通過殺死快速分裂的細胞達到治療目的。常用幾十種化療藥物機制各有不同，基本作用都是殺死快速分裂的癌細胞，並取得一定效果。細胞毒性化療藥物難以區分惡性細胞及正常細胞，在殺死癌細胞的同時，會殺死正常需要分裂的幹細胞，對骨髓細胞、肝細胞、腸胃表皮細胞等產生副作用。此外，劑量要嚴格控制，太少難以殺死癌細胞，太多產生的副作用嚴重。

靶向治療，就是對癌症細胞特異性強的化療藥物。這種藥物僅殺死癌症細胞，不影響正常細胞。首個特異靶向藥物為2001年上市的用於治療BCR-ABL突變慢性白血病的格列衛(Gleevec)。這類藥物提高了「治療指數」。當前熱門的精準治療，基本基礎就是靶向治療。

與傳統治療方法不同，免疫療法的本質是針對免疫細胞，不是癌症細胞，主要為加強患者自身的免疫功能。

傳統手術、放化療殺死癌細胞的同時，通常會給患者自身造成一些傷害，免疫功能也可能受到傷害。此外，癌細胞會不斷進化，容易出現耐藥性。而免疫療法靶點是正常免疫細胞，激活人體自身免疫系統來對付癌症細胞。