生命中心祁海研究組《Nature Immunology》發文揭示免疫記憶新機制

2017年6月26日，《Nature Immunology》以在線長文的形式發表了生命中心祁海研究組題為《Germinal-center development of memory B cells driven by IL-9 from follicular helper T cells》的研究論文。該論文深入研究了對抗體免疫記憶至關重要的記憶B細胞，首次鑒定記憶B細胞在「生髮中心」的前體細胞（Germinal center-derived memory precursor, GC-MP），並證明了濾泡輔助性T細胞通過白介素-9調控GC-MP形成以及促進記憶B細胞分化的新機制。PTN項目博士生王毅峰，史靜雯和已畢業PTN項目博士生晏家驄博士為該論文共同第一作者。

免疫記憶是機體再次感染同一病原時，能夠通過更快、更強的反應控制感染、避免疾病的能力。B細胞產生的抗體是機體控制感染的重要機制，而記憶B細胞是抗體免疫記憶重要的執行者之一。「生髮中心」是一種淋巴組織，B細胞在這裡與一類被稱為濾泡輔助T細胞的T細胞協作，從而成熟獲得產生高親合力保護抗體的潛能。「生髮中心」也是記憶B細胞最重要的來源。然而，記憶B細胞如何從「生髮中心」產生出來，哪些因素決定它們的發育和功能，仍然是免疫學重要的未解之謎。 「生髮中心」B細胞高度活化、高度增殖，而記憶B細胞卻退出了細胞周期，不再分裂。從這種差異性入手，祁海研究組猜想「生髮中心」里可能有處於這兩種狀態之間的過渡態細胞。

通過一種可以報告細胞周期的熒光報告系統，祁海研究組在高度活躍的「生髮中心」中確實發現並分離了同時兼具生髮中心和記憶B細胞表面特徵的過渡態細胞。這些細胞分佈在「生髮中心」組織的邊緣，暗示著它們正要離開「生髮中心」。通過對這些細胞的深入分析，這些作者還發現它們不但表面特徵類似記憶B細胞，而且還有與記憶B細胞相類似的轉錄組特徵以及功能潛力。

細胞周期報告小鼠的「生髮中心」

紅色代表細胞處於相對靜止、不分裂的細胞周期；青色代表細胞正在合成DNA及進行分裂。半圓形區域為「生髮中心」，其中的紅色細胞包括了該研究鑒定出的過渡態細胞。

祁海研究組還發現，過渡態GC-MP細胞高表達白介素-9的受體。白介素-9是一種通常在細胞間傳遞信號的免疫分子，主要由T細胞產生，可以影響多種免疫細胞和其它非免疫細胞的功能。白介素-9是否及如何影響抗體免疫應答，過去還鮮有研究。祁海研究組使用了基因敲除小鼠、中和抗體阻斷白介素-9活性、以及外加白介素-9等實驗，證明生髮中心濾泡輔助T細胞所產生的白介素-9恰恰是推動過渡態GC-MP細胞形成、以及促使它們進一步分化發育為記憶細胞的一個關鍵因素。

祁海研究組這一工作第一次描繪出了一個「生髮中心」產生記憶B細胞的全景圖。他們不但發現了關鍵的記憶前體細胞，而且鑒定出了第一個促進記憶B細胞的細胞因子——來自T細胞的白介素-9。這一工作不但為記憶B細胞如何從「生髮中心」而來這一未解之謎找到了一個關鍵線索，也可能為未來免疫治療與疫苗設計提供了新思路。比如，利用白介素-9作為佐劑可能會促進「生髮中心」反應和抗體記憶的生成，而針對內源白介素-9及其受體下有信號通路的調控有可能為抗體相關自身免疫疾病的治療提供突破口。對此，論文第一作者王毅峰，以其獨特的「理工男包子的文科思維餡兒」總結說，「反應幾時休，生髮憶白九」。對這句詩，其他論文作者表示仍在不明覺歷中。

生命中心楊雪瑞研究組、北京協和醫學院張連峰教授研究組對該研究項目的完成做出了重要貢獻。研究項目得到了科技部「973」計劃（項目號：2014CB542501）、國家自然科學基金重點項目、「傑青」基金和創新群體項目（項目號：81330070、81425011、81621002）、以及清華-北大生命科學聯合中心的支持。

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