給斑馬魚植入人類腫瘤，「水中小白鼠」便可幫癌症患者試藥

在斑馬魚體內植入人類腫瘤,建立斑馬魚-人類癌症移植模型,這條魚就能幫助癌症患者試藥,看看哪種藥物對某位患者最有效。相比傳統的實驗鼠,斑馬魚堪稱「水中小白鼠」,在藥物篩選上具有成本更低、效率更高的優點。

斑馬魚是一種常見熱帶魚,體型纖細,成體長3~4cm。因全身布滿多條深藍色縱紋似斑馬,得名「斑馬魚」。斑馬魚和人類基因有著87%的高度同源性,包括癌症在內,約2000種人類疾病能出現在斑馬魚身上。

近年來,用斑馬魚建立體內腫瘤移植模型,已逐漸成為一種新的趨勢,適用於臨床前藥效學評估和抗癌藥物早期篩選。

據《科學》雜誌8月21日報道,本周,一篇發表在《美國國家科學院院刊(PNAS)》的研究報告證實,在玲瓏的斑馬魚身上能有效搭建癌症模型,為患者試藥。每一條斑馬魚都是一位癌症患者的迷你模型,也是癌症治療的試驗台。報告作者是來自葡萄牙里斯本的一個研究團隊。

8年前,該科研團隊的生物學家、現為葡萄牙里斯本葡萄牙未知技術研究中心(Champalimaud Centre for the Unknown)研究員的麗塔·菲奧(Rita Fior)切身體會到試藥的困境:她患有癌症的母親需要接受不同的藥物治療,但令她困惑的是,「不知道是服用A藥物更好,還是B藥物更好」。要知道,每個癌症患者對藥物的敏感性是不同的。如今,菲奧正用一條斑馬魚解決這個問題。

過去,相似的癌症模型通常在老鼠身上建立。研究人員通常將患者的癌細胞植入到有免疫缺陷的嚙齒動物中,並監測各種藥物是否能破壞動物體內生長的腫瘤。但建立以老鼠為對象的模型也有不便之處,不僅價格昂貴,並且通常需要2到6個月的時間才能得到實驗結果。

斑馬魚的優勢由此體現。

斑馬魚對水質要求不高,體外受精,胚胎體外發育,在24小時內就可發育成形,孵出后約4個月就達到性成熟,此後每隔幾天就可產卵一次,一次可產卵200枚。這些優勢使得生物學家可以在同一代魚身上進行不同的實驗,進而研究病理演化過程,找到病因。此外,斑馬魚的胚胎呈透明狀,生物學家很容易觀察到藥物對其體內器官的影響。

斑馬魚的胚胎呈透明狀。

哈佛醫學院的倫納德·索恩(Leonard Zon)用斑馬魚來研究癌症的發展已經有十多年了。他認為,「在癌症治療中,斑馬魚擁有獨特的生態位。」

但不可忽視的是,比起小鼠,斑馬魚在進化上和人類的距離更遠。所以在實際研究中,菲奧和她的同事首先需要確定,人類腫瘤在斑馬魚體內是否也會有和人類相同的表現。

為此,他們將人類結腸癌細胞植入到斑馬魚胚胎中,並讓它們生長4天。結果顯示,斑馬魚體內的腫瘤同樣會表現出人類實體腫瘤的三個重要特徵:能快速細胞分裂、能形成血管供應營養物質以及能轉移到身體其他部位。

治療結腸癌有兩種雞尾酒式化療,於是,菲奧的團隊選擇任意一種,添加到培養魚的水中,測試斑馬魚對藥物的反應。結果發現,有的腫瘤縮小,有的卻沒有。這一結果表明,斑馬魚模型可以辨別有效和無效藥物。

接下來就是「實戰演習」了。研究人員將五名患者的結腸腫瘤細胞注入到不同的斑馬魚胚胎中,讓斑馬魚服用和患者一樣的化療藥物組合。

結果怎麼樣呢?研究人員在PNAS發表的報告稱,五個案例中有兩位患者出現病情反彈,兩位至今康復情況良好,而這四例都分別和相對應的斑馬魚模型結果契合。也就是說,在這五個案例中,目前來看,斑馬魚作為「小白鼠」的成功率是五分之四。

值得一提的是,從植入腫瘤細胞到分析結果,建立魚類模型的所有步驟要花費兩到三周,遠短於小鼠所需要的以「月」為單位的實驗時間。

沒有參與該項研究的索恩對《科學》評價說,菲奧和她的同事不是第一個嘗試建立斑馬魚癌症模型的研究者,但他們的研究是迄今為止最有說服力的。

美國紐約紀念斯隆·凱特琳癌症中心(the Memorial Sloan Kettering Cancer Center)的腫瘤學家理查德·懷特(Richard White)預測,魚類在癌症治療中具有個性化的前景,「其優勢很簡單,就是數量」,為1000位患者建立老鼠模型不可行,「但用魚類做模型是簡單的」。

但索恩同時認為,並不是所有的人類藥物都能在斑馬魚中起作用,所以「要研究更多的患者,從更廣泛的角度了解這一方法如何實現。」下一步,菲奧和她的同事計劃以更多結腸癌患者以及其他類癌症患者,如乳腺癌患者,作為研究對象,進行探究。