Cell：維生素C能「逼死」血癌幹細胞

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維生素C能夠「說服」骨髓中有缺陷幹細胞成熟並正常死亡，而不是增殖並導致血癌。美國紐約大學波爾馬特癌症中心的研究團隊取得了這項發現，研究成果於8月17日發表在《Cell》上（點擊左下角閱讀原文）。

某些已知的基因變化會降低白血病患者體內的TET2酶促使幹細胞成為成熟血細胞的能力。新研究發現，維生素C能夠激活小鼠的TET2功能，這些小鼠經過基因修改後體內缺少這種酶。

Benjamin G. Neel博士是紐約大學醫學系教授和波爾馬特癌症中心負責人，他說：「我們對這一成果非常興奮。高劑量的維生素C可以與其他靶向療法相結合，成為因缺乏TET2的白血病幹細胞導致的血液疾病的治療前景，」

在10％的急性骨髓性白血病（AML）患者中發現了減少TET2功能的遺傳密碼的改變（突變），另有30％是稱為骨髓增生異常綜合征的白血病前型，還有近50％是慢性骨髓單核細胞白血病。這些癌症會引起貧血、感染風險和出血，因為異常的幹細胞會在骨髓中增殖，直至干擾血液細胞的生成，隨著人口老齡化，這些病例的數量一直在增長。

一些針對這些疾病的檢測表明，在美國每年大約有2.5%的癌症患者（大約是42500人）會出現TET2突變，包括一些淋巴瘤和實體腫瘤患者。

細胞死亡開關

研究結果圍繞TET2和胞嘧啶之間的關係。每個細胞種類都具有相同的基因，但是每個細胞得到不同的指令，只會打開在特定細胞中被需要的基因。

這些表觀遺傳調節機制包括DNA甲基化，一種被稱為甲基的小分子附著到胞嘧啶鹼基上，從而關閉包含這些鹼基的基因作用。

甲基的反覆附著和移除會調整幹細胞中的基因表達，幹細胞會成熟，分化並增殖成為肌肉、骨骼、神經及其他細胞類型。這一過程在身體開始形成時就會發生，但是骨髓會保持幹細胞的存在直到成年，在需要的時候會成為替換細胞。對於白血病來說，傳遞血液幹細胞成熟的信號出錯，使血液幹細胞無盡地增殖並自我更新，而不是形成對抗感染的正常白細胞。

在研究中提到的TET2（Tet methylcytosine dioxygenase 2）酶能夠甲基的分子結構發生變化（氧化），甲基需要這種變化才能被從胞嘧啶上移除。這種「去甲基化」作用打開了指示幹細胞成熟的基因，並開啟自我毀滅的倒計時，成為正常循環的一部分。這是一種安全的抗癌機制，而對於血癌患者來說，這一過程被TET2的突變擾亂了。

為了確定在異常幹細胞中減少導致TET2功能突變的影響，研究團隊對小鼠進行了基因修改，從而使科學家們可以打開或關閉小鼠的TET2基因。

與自然發生的TET2突變所造成的影響類似，利用分子生物學技術將小鼠的TET2基因關閉也會導致異常的幹細胞行為。而當研究人員利用基因技術將TET2基因的表達修復之後，這些影響就會被逆轉了。過去的研究表明，維生素C可以刺激TET2及其「親屬」TET1、TET3的活性。因為通常在TET2突變的幹細胞中兩個TET2基因副本中只有一個受到影響，所以研究人員推測，通過靜脈注射高劑量的維生素C打開另一個功能正常的基因，可以逆轉TET2缺乏所造成的影響。

事實上，他們發現維生素C可以像基因技術一樣修復TET2功能。通過促進DNA去甲基化，高劑量的維生素C會使幹細胞成熟，並且還抑制了植入小鼠體內人類患者的白血病癌症幹細胞的生長。

紐約大學病理學系助理教授Luisa Cimmino博士說：「有趣的是，我們還發現，維生素C治療對白血病幹細胞有類似損傷DNA的作用。因此，我們決定將維生素C和PARP抑製劑共同使用，後者能夠通過阻止DNA修復的方式導致癌細胞死亡，並已經被批准用於卵巢癌治療。」

圖片來源：Cell

研究人員發現，將維生素C和PARP抑製劑結合可以增強對白血病幹細胞的作用，使它們從自我更新轉向成熟和細胞死亡。研究結果還表明，維生素C也可以驅使沒有TET2突變的白血病幹細胞走向死亡，因為它能提升任何正常的TET2活性。

通信作者Iannis Aifantis博士是紐約大學病理學系負責人，他說：「我們的團隊正在大量的患者中系統地確定導致白血病風險的基因變化。這項研究表明，異常的TET2驅使的DNA去甲基化可以作為一種潛在的新型治療方法。」

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