Mol Cell封面論文揭示骨骼肌細胞調控葡萄糖穩態新機制丨BioArt特別推薦

BioArt按：骨骼肌作為正常人體最大的器官之一，負責高達80%餐后葡萄糖的攝取。骨骼肌葡萄糖攝取和利用障礙在2型糖尿病發生髮展過程中起關鍵作用。然而，關於骨骼肌細胞是否能夠直接感受血糖水平變化，調控骨骼肌細胞本身對葡萄糖的利用和全身血糖穩態尚不清楚。5月4日，浙江大學醫學院孟卓賢研究員在Molecular Cell雜誌上以封面論文的形式在線發表了題為「Glucose sensing by skeletal myocytes couples nutrient signaling to systemic homeostasis」的研究論文，該成果揭示了骨骼肌細胞中存在一條葡萄糖感受信號通路，在全身血糖穩態的調控中發揮重要作用。這一發現有助於進一步闡明2型糖尿病的發病機制，為糖尿病的治療提供新的靶標。本文第一單位為浙江大學醫學院，第一作者為孟卓賢研究員，通訊作者為密西根大學林建諜教授。

論文解讀：

糖尿病是由胰島素分泌不足或者功能障礙引起的全身性代謝紊亂綜合征。糖尿病已成為繼腫瘤和心腦血管疾病之後嚴重危害人類健康的第三大慢性疾病。但是迄今為止，糖尿病的發病機制仍不清楚，治療效果遠不理想。

骨骼肌作為正常人體最大的器官之一，負責高達80%餐后葡萄糖的攝取。骨骼肌葡萄糖攝取和利用障礙在2型糖尿病發生髮展過程中起關鍵作用。傳統觀點認為，進食后血糖水平升高，胰島beta細胞首先感受血糖水平變化，分泌胰島素，進而促進外周組織如骨骼肌攝取葡萄糖，使血糖維持在正常範圍。但是，骨骼肌細胞是否能夠直接感受血糖水平變化，調控骨骼肌細胞本身對葡萄糖的利用和全身血糖穩態尚不清楚。孟卓賢研究員首次發現骨骼肌細胞中存在一條以染色質重塑因子BAF60c及其下游靶分子Deptor/AKT為核心成員的葡萄糖感受信號通路，能夠直接感受餐后血糖濃度的變化，與傳統的胰島素信號通路協同作用，共同維持全身血糖穩態。該葡萄糖感受通路功能障礙是2型糖尿病高血糖發生的關鍵機制，是目前臨床上廣泛使用的糖尿病治療藥物磺脲類藥物的作用靶點。

該研究在細胞和分子水平證實，與胰島beta細胞類似，葡萄糖通過ATP敏感性鉀通道及其下游鈣離子信號激活骨骼肌細胞的葡萄糖感受通路。進一步動物實驗發現，骨骼肌特異性BAF60c轉基因激活該葡萄糖感受通路能夠顯著改善小鼠餐后高血糖和高脂飲食引起的糖尿病。相反，骨骼肌特異性BAF60c敲除小鼠表現為餐后高血糖和糖耐量受損，且更容易發生高脂飲食引起的糖尿病。本研究打破了傳統觀點，揭示骨骼肌細胞中存在葡萄糖感受通路，能夠直接感受血糖水平的動態變化，在正常餐后血糖的維持和糖尿病高血糖發生髮展過程中發揮重要作用。這一發現有助於進一步闡明2型糖尿病的發病機制，為糖尿病的治療提供新的靶標。

骨骼肌細胞葡萄糖感受通路

孟卓賢，博士，現任浙江大學醫學院研究員、博導，「青年千人」。2004年大學部畢業於南京醫科大學臨床醫學系，2009年博士畢業於南京醫科大學生物化學與分子生物學系，2009-2014年在美國密西根大學從事博士后研究，2014-2016年在密西根大學擔任Research Investigator，2016年回國在浙江大學醫學院任職至今。孟卓賢從事肥胖和糖尿病研究十餘年，取得了一系列重要研究成果：1、揭示了2型糖尿病慢性炎症和糖脂毒性損傷胰島 beta 細胞的新的信號通路機制；2、發現了一條調控骨骼肌白肌能量代謝的重要信號通路，而激活該信號通路增強白肌的代謝功能，能夠預防高脂飲食或者遺傳因素引起的肥胖和糖尿病；3、發現了一條以肝臟中BAF60a及其靶基因CAR為核心分子的調控全身膽固醇穩態的重要轉錄通路。以第一作者和共通訊作者身份在Nature Medicine、Mol Cell、Circulation、Cell Reports、Diabetes、Diabetologia和Endocrinology等基礎醫學和糖尿病研究領域的權威雜誌發表多篇高水平論文。是美國糖尿病協會，北美華人糖尿病學會、美國心臟病學會和美國生理學會會員。擔任包括Diabetologia、Endocrinology、Scientific Reports在內的多個權威雜誌的特約審稿人。2015年入選國家「青年千人計劃」和浙江大學「百人計劃」，聘為研究員、博士生導師。

林建諜教授是國際代謝領域的權威專家，是2014年基金委醫學部重點項目和學科評審組的二審專家，目前供職於美國密歇根大學醫學院和生命科學研究所，已經獲得密歇根大學終生教授和Bradley M. Patten 榮譽教授稱號。他大學部就讀於北京大學生物化學專業，隨後赴美國西北大學攻讀博士，於2000年獲得博士學位，2001至2005年在哈佛大學Dana-Faber癌症研究中心，追隨國際代謝性疾病研究的旗幟性人物―Bruce M. Spiegelman教授進行博士后研究。2005年底林教授在密歇根大學的學術特區-生命科學研究所建立了自己的實驗室，主持美國國立衛生研究院RO1 等各類基金項目15項，以通訊作者身份在Nature、Nature Medicine、Cell Metabolism、Molecular Cell等國際頂尖學術刊物發表論文數十篇。（引自南京師範大學生科院簡介）

BioArt，一心關注生命科學，只為分享更多有種、有趣、有料的信息。關注投稿、合作、轉載授權事宜請聯繫微信ID：fullbellies或郵箱：[email protected]。