【每日一例 | 422期】歷時3年3次腦活檢才確診該病！

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病例資料

71歲男性，因右側肢體無力就診。頭顱CT檢查左側基底節區可見一類圓形高密度影。活檢報告顯示為炎症，給予抗炎、激素治療后，病變消失無複發。2年半后複查，頭顱MRI發現右側大腦顳葉皮質內一團塊狀長T1、長T2信號影。無明顯主訴，給予激素治療后，病灶明顯縮小，患者出院。3個月後因頭部脹痛再次入院。給予激素治療后病情好轉，再次出院。

為明確病變性質再次入院，進行開顱右顳佔位性病變切除術，術后病理最終確診。該病究竟為何病，需經3次腦活檢才確診？

臨床資料

患者男性，71歲。因「左側基底節區佔位術后3年，反覆頭痛、嘔吐及右顳葉發現病灶7個月」於2007年9月住人民解放軍海軍總醫院神經外科。

患者2004年8月下旬出現右側肢體無力，語言有時詞不達意，近事遺忘，於2004年8月31日山西某醫院行頭顱CT檢查（圖2.3‐1），左側基底節區可見一類圓形高密度影，直徑約3cm，周圍水腫明顯，增強掃描可見病灶明顯強化，境界清楚，左側側腦室受壓，中線向右側移位。後用激素治療，2004年9月6日行MRI檢查發現左側基底節區病變較CT有縮小，呈長T1、長T2信號，周圍水腫，有明顯佔位效應，注射GD‐DTPA后病灶均勻強化（圖2.3‐2）。予甘露醇及地塞米松治療后，癥狀改善。后就診於我院，行立體定向左基底節區佔位活檢術，術中MRI增強發現病變略縮小，病理報告為膠質細胞增生，血管周圍淋巴細胞浸潤，考慮炎症，於靶點注射40mg頭孢尼西鈉，地塞米松0.5mg。術後繼續給予脫水降顱壓、抗炎、激素等治療，患者病情穩定，術后3周複查MRI提示左基底節區病灶較前明顯縮小，水腫較前明顯縮小。后多次複查頭顱MRI均提示病變消失無複發（圖2.3‐3）。

圖2﹒3‐1 2004年8月31日的頭顱CT平掃及增強影像可見左基底圓形混雜信號病灶並有強化，周邊大片水腫

圖2﹒3‐2 2004年MRI

T1＋C左基底節區病灶均勻強化伴周圍水腫

圖2﹒3‐3 2006年MRIT2相左基底節區病灶術后改變

日複查頭顱MRI，發現右側大腦顳葉皮質內一團塊狀長T1、長T2信號影，周圍可見大片狀水腫影，注射造影劑后病灶呈顯著異常強化，輪廓不整（圖2.3‐4、圖2.3‐5）。當時患者無頭痛、頭暈、記憶力下降、癲癇發作及肢體活動障礙等不適主訴。給予脫水降顱壓、抗炎等治療。后因患者拒絕外科病灶切除手術，給予地塞米松20mg／d治療。

2007年3月15日複查頭顱MRI提示與2月5日片比較右顳葉內病灶明顯縮小，3月28日MRI提示與3月15日片比較右側顳葉內病灶周圍水腫區明顯縮小（圖2.3‐6）。遂於4月5日出院。患者於2007年5月27日感冒后出現頭部脹痛，以右側額顳部為著，伴噁心、嘔吐胃內容物，非噴射狀，無視物模糊及肢體活動障礙。查頭顱MRI發現右顳葉內病灶較前增大，周圍大片水腫（圖2.3‐7、圖2.3‐8），再次收住于山西某醫院給予脫水降顱壓，激素治療。於2007年6月18日頭痛好轉，MRI提示右顳內病灶較5月28日縮小出院。為明確病變性質至我院，於2007年6月29日行立體定向右顳葉內佔位病變活檢術。病理報告：腦組織白質結構，表現為水腫、疏鬆，部分區域海綿狀變性，可見伴有星形細胞的反應性增生，小血管壁均質變，腦血管炎可能性大，未見血管壁澱粉樣蛋白的沉積。術后口服潑尼松治療。患者仍自覺間斷輕微頭痛，右額顳部為著，無噁心嘔吐、視物模糊，1周來無誘因出現渾身疲乏無力，左側肢體無力，活動不靈，行走困難，說話詞不達意，難以理解，近事遺忘為主要癥狀，就診于山西某醫院並於2007年7月27日再次入住該院神經內科。

入院后予脫水降顱壓，繼續口服激素治療。患者於2007年8月15日突然出現頭痛加重，伴嘔吐，反應遲鈍，小便失禁。查體：神清，語利，反應遲鈍，雙眼球結膜輕度水腫，左眼顳側視乳頭邊緣欠清，左側肢體肌力4級，左側Babinski征（＋）。查頭顱MRI發現右側顳葉內病灶較前明顯增大，周圍腦組織可見大片狀水腫區，中線結構左移，右側腦室及中腦受壓變形（圖2.3‐9）。再次來我院診治，於2007年8月23日收住神經外科，並於2007年9月11日行開顱右顳佔位性病變切除術。

圖2﹒3‐4 2007年2月MRI

T2相右顳長T2信號

圖2﹒3‐5 2007年2月MRI

T1＋C右顳病灶強化伴周圍水腫

圖2﹒3‐6 2007年3月MRI

T2相右顳病灶縮小

圖2﹒3‐7 2007年5月MRI

T2相右顳病灶擴大伴周圍水腫

圖2﹒3‐8 2007年5月MRI

T1＋C右顳病灶強化伴周圍水腫

圖2﹒3‐9 2007年8月MRI

右顳病灶明顯增大伴大片水腫，右側腦室及中腦受壓

既往史：平素體健，否認肝炎、結核等慢性病史，無外傷及手術史，無高血壓、心臟病、糖尿病等病史，無藥物過敏史。

神經系統查體：一般情況可，神志清楚，言語流利。計算力稍差，100－7＝93，93－7＝86。左側輕面癱，左側鼻唇溝變淺，伸舌左偏。雙眼側視時可見持續的細小的水平性眼球震顫，四肢肌力5級，雙上肢腱反射（＋＋），雙下肢腱反射（＋），兩點辨別覺略差，左側肢體共濟試驗略笨拙。其餘神經系統體征均為陰性。

輔助檢查：2007年2月腰穿壓力120mmH2O，腦脊液蛋白：2.39g／L，糖和氯化物正常，（以後因患者拒絕未能複查）。乳酸脫氫酶：348.9IU／L（正常值：114～240IU／L）。血常規、血沉、血糖、腎功能、電解質、凝血系列正常。B超：肝、膽、胰、脾、雙腎未見明顯異常。胸部CT增強掃描：左下肺炎症，雙肺尖少量陳舊結核病變。

術前討論

病例特點：

①老年男性，隱襲起病。

②主因頭痛入院。主要體征為計算力稍差，水平眼震，右側唇溝略淺，兩點辨別覺略差，左側肢體共濟試驗略笨拙。后反應遲鈍，左眼顳側視乳頭邊緣欠清，左側肢體肌力4－級，左側Babinski征（＋）。患者計算力稍差，結合頭顱MRI定位於右側顳葉。雙眼可見水平性眼震，左側肢體共濟略笨拙，提示左側小腦受損可能。頭痛提示高顱壓。

③頭顱MRI提示右顳葉團塊狀病灶，有顯著強化。定位於右側顳葉明確。定性診斷：腦腫瘤，以原發性中樞神經系統淋巴瘤可能性大，此病多出現在40～60歲患者中，呈慢性或亞急性發病，病灶呈多中心生長，多位於大腦深部，如胼胝體、丘腦、基底節、腦幹等中線結構，影像學表現為多灶性，CT平掃多表現為稍高密度或等密度病灶，MRI表現為長T1、長T2信號，水腫不明顯，可有增強效應。激素治療可有戲劇性變化。至2007年8月短期內出現病情突然加重，表現為反應遲鈍、小便失禁、左側肢體無力。頭顱MRI多次提示右顳內單發病灶，增強掃描可見病灶顯著強化，周圍伴水腫。

病程中激素治療效果明顯，尤其是左側基底節病灶好轉明顯，但右顳病灶在激素緩慢減量的過程中出現病灶增大，重新加大激素劑量仍然可以改善癥狀並使病灶縮小，隨著病情的發展激素療效逐漸減弱。綜上應考慮本病。患者不支持處在於起病時病灶單一，既往活檢提示炎症和血管炎，但可能與術前應用激素有關。

鑒別診斷：

①多發性硬化：脫髓鞘病變，多表現為白質低密度區。本病例進展較快，病變侵犯灰質團塊，少量激素治療后影像變化大，故不支持。

②中樞神經系統（CNS）血管內淋巴瘤病：主要包括4個臨床亞型：

A﹒亞急性腦病

B﹒多灶性腦血管病

C﹒脊髓炎和神經根病

D﹒周圍神經和腦神經病

上述4型可重疊出現，其中亞急性腦病最常見，可進行性出現智能減退或精神錯亂，也可有顱內多發梗死或小片狀出血灶，如多組腦神經損害可產生多種臨床表現。該患者不支持點為無神經系統廣泛病變，也無皮膚淋巴結等顱外病變，腦病表現不典型，腦脊液檢查淋巴細胞不高，既往兩次活檢不支持。

【病理結果】

該病理術中報告為膠質瘤3級，而術后右顳病灶切除標本病理診斷結果：右顳非霍奇金淋巴瘤，高度惡性瀰漫性大B細胞淋巴瘤（圖2.3‐10）。免疫組化標記：LCA（＋＋＋）（圖2.3‐11），CD20（＋＋）（圖2.3‐12），CD79A（＋），CD30（＋），Ki‐67標記指數＞70%，P53（±），GFAP（－），Syn（－），NF（－），CD34（－），EMA（－），S100（－）。

圖2﹒3‐10 右顳病灶切除標本病理HE×200

腫瘤細胞瀰漫分佈，大小略不等，胞漿中等量，核深染，可見核分裂

【討論】

原發性中樞神經系統淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是發生於中樞神經系統內的一種少見的結外非霍奇金淋巴瘤，約佔顱內惡性腫瘤的1%～3%，發病率為0.46／（10萬•年）［1］。多發生在45～70歲的人群，平均發病年齡為60歲，男性發病率略高。在過去的30年中發病人數有明顯增加的趨勢［2］，已引起了全世界範圍內神經病學工作者的廣泛關注。PCNSL惡性度高，預后差。其臨床表現缺乏特異性，容易被誤診為轉移瘤、膠質瘤、脫髓鞘病及腦血管病等。

圖2﹒3‐11 LCA×200瀰漫陽性

圖2﹒3‐12 CD20×200瀰漫陽性

PCNSL可發生於兩類不同的人群：免疫缺陷者和免疫系統正常者。前者包

括艾滋病患者、接受器官移植者以及患先天性免疫缺陷病的患者。該人群PCNSL的發生和EB病毒感染有關，病毒感染后引起B淋巴細胞在不受免疫監視的情況下過度增殖，形成腫瘤［3］。

免疫功能正常的人群發生PCNSL的機制還不清楚，研究表明遺傳因素可能具有一定的作用。生理狀態下中樞神經系統為免疫特免區，不存在B淋巴細胞，那麼淋巴瘤是如何在神經系統內形成的呢？據推測PCNSL可能是全身性結外淋巴瘤細胞向神經系統轉移的結果，顱外的瘤細胞被機體免疫細胞發現並清除，這些淋巴瘤細胞表面可能表達中樞神經系統特異性的「歸巢受體」［4］，因此腫瘤僅局限於腦組織內。

另外瘤細胞在腦內的遷移和其表面表達黏附分子與血管內皮細胞間的相互作用有關，可以解釋瘤細胞沿血管周圍浸潤的特點。組織學研究表明絕大多數PCNSL為瀰漫性大B淋巴細胞性淋巴瘤，細胞分化程度較高且以單克隆增殖為主，非濾泡樣生長，周圍可見巨噬細胞浸潤及膠質細胞反應性增生

PCNSL的臨床表現由於病變的位置不同，而出現相應的神經功能缺損癥狀。病灶常出現在胼胝體和額葉的深部，患者表現為進行性認知、行為異常和人格改變。其他臨床癥狀包括顱內壓增高，表現為頭痛、嘔吐、視乳頭水腫，一部分出現腦積水。PCNSL病灶很少出現在皮質，因此癲癇發作少見。一些患者表現急性肢體無力，感覺障礙或失語，需要和腦血管病相鑒別。總之，PCNSL的臨床癥狀缺乏特異性，病情可能在短期內隨著顱內病灶的增大而加重。磁共振掃描多表現幕上的單發病灶，位於腦實質深部、腦室旁、基底節及胼胝體，T1像為低信號，T2像為等信號或高信號，周圍常伴有水腫。

釓增強的磁共振增強掃描常提示病灶的明顯強化，僅有12%的患者不出現增強效應。單發病灶常需要與膠質瘤及轉移瘤進行鑒別，膠質瘤可以發生在皮質，與周圍組織邊界不清，佔位效應明顯，鈣化灶可見於少突膠質細胞瘤及低級星形膠質細胞瘤。轉移瘤的患者多有惡性腫瘤病史，位於灰白質交界，為多發病灶，有佔位效應［6］。位於腦表面的淋巴瘤則需要和腦膜瘤相鑒別。瀰漫性白質浸潤性病灶需要和多發性硬化及其他的白質腦病相鑒別。瀰漫性腦膜浸潤者則需要和腦膜癌病相鑒別。

本例患者臨床表現缺乏特異性，反覆表現頭痛，提示高顱壓。在2007年8月病灶明顯增大，佔位效應明顯，而出現了意識水平的改變及神經功能缺損癥狀。該例患者兩次行立體定向腦組織活檢提示炎性改變，實屬罕見，原因可能和以下因素有關：一是取材範圍小，所取得的部位為周圍炎性組織或中心壞死組織。因此我們考慮對於高度懷疑中樞神經系統淋巴瘤的患者，特別是病變部位不在功能區的患者，如果立體定向不能提示淋巴瘤，必要時則行腦組織切除術，取得較大範圍的病變組織進行病理檢查，以明確診斷。二是患者術前曾經使用激素，激素在短期內引起病變的縮小，可能影響了活檢檢查結果。

臨床上對於高度懷疑PCNSL的患者首先行影像學檢查，包括頭顱MRI及頭顱MRI釓增強掃描，並對腦部病變範圍及全身情況進行綜合評價。最終的明確診斷有賴於立體定向腦組織活檢及病理學診斷。行腰椎穿刺術了解顱內壓水平及腦脊液蛋白含量。對於懷疑腦膜受累者，需行腦脊液細胞學檢查。值得注意的是反覆腦脊液細胞學檢查可以提高敏感性，屍檢發現腦膜受累PCNSL的患者腦脊液細胞學檢查發現淋巴瘤細胞的幾率不足45%，而複查后陽性率可提高至80%［7］。另外全身性檢查還包括腫瘤標誌物檢測，如：乳酸脫氫酶、β葡萄糖苷酶、β2微球蛋白。HIV相關的血液學檢查，以確定是否為艾滋病相關性PCNSL。胸腔、腹腔、盆腔CT掃描甚至全身PET掃描，以了解是否合併全身性非霍奇金淋巴瘤。對懷疑有眼球受累的患者應行全面的眼科學檢查。

糖皮質激素治療PCNSL會引起病灶迅速縮小，其作用機制主要是通過細胞毒作用導致淋巴瘤細胞凋亡，而不是減輕病灶周圍的水腫［8］。但是絕大多數患者在經歷短暫的緩解期後會出現病灶複發。原則上對臨床高度懷疑而未被確診的PCNSL患者應避免使用激素，因為激素造成病灶縮小甚至消失將影響腦組織活檢的結果，而延誤診斷。PCNSL同樣也對放射治療敏感。因為PCNSL顱內實際病灶的範圍常常大於影像學所提示的病變大小［9］，所以多採用全腦放療的方法。目前放療理想的照射劑量為40～50Gy，小於40Gy者預后較差，生存期短；大於50Gy者則容易出現嚴重的神經系統毒性反應。目前研究認為化療聯合放療的療效優於單純放療，多傾向於採取先大劑量甲氨蝶呤化療之後進行放療的方法，該方案5年生存率為25%～40%，而單純放療者5年的生存率為3%～24%［10］。

也有一些學者傾向於選擇單純化療的方法，包括大劑量甲氨蝶呤（1～8mg／m2）單獨治療和以大劑量甲氨蝶呤為主的聯合化療，化療的有效率為85%～100%，首次完全緩解率＞75%［11］，上述方案在近來的許多臨床試驗中取得了良好的療效。一般來說，靜脈輸注甲氨蝶呤要大於2～3個小時，以便於藥物充分通過血‐腦屏障，給藥方法為1次／周或1次／2周。大劑量甲氨蝶呤對腎功能正常的患者具有較高的耐受性，用藥期間應囑患者多飲水、使尿液鹼化，並口服葉酸。一項前瞻性研究表明，大劑量甲氨蝶呤單獨化療的有效率為52%～100%，2年生存率為61%～63%；以大劑量甲氨蝶呤為主的聯合化療有效率為65%～100%，2年生存率為65%～78%［12］。

另外新的化療藥物的療效正在評價中，包括替莫唑胺、利妥昔單抗及托泊替康，利妥昔單抗是一種針對B細胞特異性抗原CD20的單克隆抗體，目前被認為有很好的臨床應用前景。目前大劑量的化療聯合自體幹細胞移植也取得了令人鼓舞的效果。

PCNSL是一種高度惡性的顱內腫瘤，預后差。若不及時治療，臨床進展迅速，死亡率高。目前認為有5項因素和預後有關：年齡偏大，身體狀態差，血清乳酸脫氫酶含量高，腦脊液蛋白含量高，病灶位於深部腦組織提示預后差。國際結外淋巴瘤研究組織建議以此將患者分為3個危險等級。具有1個以下的危險因素者為低危組，其2年的生存率為80%±8%；具有2～3個危險因素者為中危組，2年生存率為48%±7%；具有4～5個危險因素者為高危組，2年的生存率為15%±7%［13］。另一項研究表明來源於生髮中心B淋巴細胞PCNSL預后較好［14］。總之，正確的評估預後有助於權衡藥物的療效及毒副作用，制訂更為合理的治療方案。

總之，像本例患者經過3年時間第三次腦活檢才證實為淋巴瘤實在罕見，而且，複發后原來左基底節的病灶並無複發與變大，而是在對側出現新病灶，原因實在難以解釋。值得進一步做工作來探討其發生及發展的過程及機制。

參考文獻

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