肺癌腦轉移的放射治療

據估計，20%~40%的惡性腫瘤患者會出現腦轉移，其中肺癌腦轉移占所有腦轉移的50%。約18%~65%的原發肺癌發生腦轉移，其中90%以上是腦實質轉移，37%~50%為單發。

對於腦轉移患者有多個預後分類系統，應用最廣泛的是2008年斯佩爾杜托（Sperduto）等在綜合分析腫瘤放射治療協作組（RTOG）的多項研究結果后提出的分級預后評估（GradedPrognosticAssessment，GPA）系統。基於不同原發腫瘤腦轉移的差異，該學者又進一步提出了診斷特異性GPA（diagnosis-specificGPA，DS-GPA）（表），預后指標同GPA，評分為4分者預后最好，0分者預后最差。

DS-GPA評分系統可以輔助臨床醫師對肺癌腦轉移患者進行預后評估，在全身治療（如化療藥物和分子靶向藥物）的基礎上，對GPA評分高的患者可考慮予以積極的局部治療（如手術、立體定向放射治療），對GPA評分低的患者僅考慮予以姑息治療[如全腦放療（WBRT）、激素或最佳支持治療。筆者將主要介紹全腦放療、立體定向放射外科（SRS）和腦膜轉移的放療。

全腦放療

一直以來，WBRT被公認為腦轉移患者的標準治療手段。目前，30Gy/10次/2周的方案可作為大部分腦轉移患者的治療標準，美國國立綜合癌症網路（NCCN）指南也推薦37.5Gy/15次的分割方案。對於預后較好的腦轉移患者，考慮予以高劑量方案（40Gy/20次/2周）；對預后較差者（如多發轉移、老年患者），可考慮予以短療程方案（20Gy/5次/1周），但初診腦轉移且未行全身治療的患者不建議行短療程WBRT。截至目前，尚未有報道關注肺癌腦轉移不同的WBRT分割方案。

肺癌腦轉移患者一般合併全身其他部位的轉移，全身治療是主要的治療手段。對於初治肺癌腦轉移患者，若診斷時有明顯神經系統癥狀和體征，建議先行WBRT，神經系統癥狀不明顯者可考慮先全身治療，待出現神經系統癥狀和體征再行WBRT。考慮到同步WBRT和全身治療會出現比較嚴重的毒性反應，不建議同步治療。

隨著藥物治療的快速進展，已有多項Ⅲ期隨機研究證實靶向藥物在表皮生長因子受體（EGFR）突變、間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）治療中的優勢，也開始有學者關注EGFR和ALK小分子抑製劑在NSCLC腦轉移患者中的療效。在此基礎上開展的EGFR酪氨酸激酶抑製劑（TKI）聯合WBRT治療NSCLC腦轉移的研究取得了良好的療效。然而，在對比評價WBRT＋SRS聯合替莫唑胺或厄洛替尼與單純WBRT＋SRS治療NSCLC伴1~3個腦轉移療效的RTOG0320多中心Ⅲ期隨機研究中（由於入組緩慢僅126例患者入組），聯合替莫唑胺組、聯合厄洛替尼組和單純照射組的中位總生存（OS）期分別為6.3個月、6.1個月和13.4個月，中位顱內病變無進展生存（PFS）期分別為4.6個月、4.8個月和8.1個月，差異均無統計學意義；3度或以上毒性反應比例分別為11%、41%和49%（P＜0.001），其中聯合厄洛替尼組有1例患者出現腦壞死。該研究提示，對於伴有1~3個腦轉移的NSCLC患者目前不建議使用替莫唑胺或厄洛替尼聯合WBRT和SRS治療，可能與替莫唑胺和厄洛替尼的毒性大、影響後續全身治療的使用有關，但該研究統計效力不夠，難以得出肯定結論。期待正在開展的TACTIC研究可以進一步評價厄洛替尼聯合WBRT的療效。2015年在美國放射腫瘤學會（ASTRO）年會上報道了靶向藥物治療年代肺癌腦轉移患者生存的大樣本數據，肺癌腦轉移患者的中位生存期從1985-2005年的7.1個月延長至2006-2014年的12.3個月。總體來說，靶向治療明顯改善了肺癌腦轉移的預后，須儘快建立以基因改變為基礎的GPA評分系統來指導肺癌腦轉移的治療。

隨著腦轉移患者的生存時間延長，研究者注意到WBRT治療後患者出現神經認知功能的損傷，這與海馬回損傷有關。威斯康辛州學者最早探索了保護海馬結構的照射技術，分別利用螺旋斷層放療系統（TOMO）和適形調強放療（IMRT）照射全腦，發現TOMO和IMRT可以將海馬接受的最大照射劑量減少到12.8Gy和15.3Gy，平均劑量減少到5.5Gy和7.8Gy。在此基礎上，貢迪（Gondi）等開展了RTOG0933研究，對腦轉移患者行保護海馬的WBRT照射，主要研究終點為治療后4個月內的霍普金斯大學語言學習測試（HopkinsVerbalLearingTest，HVLT）評估延遲回憶功能。該研究於2013年ASTRO年會公布了初步結果，共入組113例患者，WBRT方案為30Gy/10次，全組患者海馬平均劑量＜10Gy，最大劑量＜17Gy；治療后4個月有100例患者可評價，對比放療前，7%的患者出現延遲回憶功能下降，與歷史研究（30%）對比有明顯下降（P＝0.0003）；治療后6個月有29例患者可評價，2%的患者出現延遲回憶功能下降，0.7%的患者出現即時回憶功能下降；整個隨訪期間，海馬區僅發現4.5%的患者出現轉移。鑒於該技術能很好地保護海馬功能，研究者又開展了Ⅲ期研究進一步證實該技術的安全性。

立體定向放射外科

Ⅰ類證據顯示，對於KPS≥70的患者，SRS聯合WBRT治療較單純WBRT治療可以提高顱內局部控制（80%以上），同時改善單發腦轉移患者的生存，而對於2~3個腦轉移患者是否有生存獲益仍有待進一步研究。目前有兩項前瞻性研究報道了SRS聯合WBRT對比單純WBRT治療孤立性腦轉移的結果。第1項研究入組病灶≤4.5cm、KPS≥60的單發腦轉移患者，其中SRS聯合WBRT組18例，單純WBRT組19例。結果顯示，聯合治療組較單純WBRT組在中位生存、局部控制和中位PFS上有顯著差異。第2項研究主要入組病灶≤3cm、有2~3個腦轉移的NSCLC患者，兩組共66例。結果顯示，聯合治療組在中位生存期（10.3個月對7.2個月，P＝0.005）、1年局部控制率（93%對47%，P＝0.001）、1年顱內治療病灶外控制（42%對18%，P＝0.001）和1年KPS維持超過70的比例（33%對12%，P＝0.03）上均顯著優於單純WBRT組。

考慮到WBRT的晚期神經損傷，Ⅱ類證據顯示，對於1~4個腦轉移患者，單獨SRS治療較SRS聯合WBRT治療可以保持神經功能，兩者生存無明顯差異，而聯合治療較單純SRS治療可降低顱內複發率和顱內治療病灶外複發率。截至目前僅有1項小樣本的前瞻性研究，入組患者均為肺癌單發腦轉移，病灶＜4.5cm，KPS≥60，其中聯合治療組18例、單獨SRS組23例，兩組中位生存期（9.3個月對10.6個月）、局部複發/進展均無顯著差異。因此，肺癌腦轉移患者單獨SRS治療后顱內遠處失敗的因素以及針對顱內進展的靶向藥物出現后SRS的作用值得今後進一步研究。

腦膜轉移的放療

約5%的腫瘤患者會發生腦膜轉移，其中乳腺癌和肺癌為主要原發灶。腦膜轉移整體預后較差，一般中位生存＜5個月。臨床上將腦膜轉移分為高危組和低危組，高危組包括KPS低、多發嚴重神經功能缺損、全身廣泛病變且無有效治療、顱內病變巨大以及出現癌性腦膜炎相關腦白質病，低危組包括KPS高、無主要神經功能缺損、全身病變控制以及有效的全身治療。對於高危患者，建議支持治療，伴發顱內癥狀時可考慮局部轉移部位姑息放療。對於低危患者，建議積極鞘內注射化療，同時對實性顱內病變予以放療。

美國紀念斯隆-凱特林癌症中心（MSKCC）報道了目前最大樣本的NSCLC腦膜轉移治療數據。共125例患者，中位年齡59歲，從原發灶診斷到腦膜轉移的中位時間為15個月（0~121個月），其中42例（34%）出現顱內壓增高癥狀。至隨訪結束，除1例患者失訪外，123例死亡，中位生存時間為3.0個月。46例接受WBRT與59例未接受WBRT患者的生存期無顯著差異（2.5個月對2.5個月，P＝0.84），7例接受鞘內注射化療患者較83例未接受鞘內注射化療患者的生存期明顯延長（18個月對2.3個月），9例EGFR突變患者口服EGFR-TKI后中位生存期為14個月（1~28個月）。該研究提示WBRT不改善NSCLC腦膜轉移的預后，建議行鞘內注射化療，若有EGFR突變可予以TKI治療。靶向治療和放射治療在肺癌腦膜轉移中的作用需要進一步研究。

總之，肺癌腦轉移患者生存逐漸改善，生活質量要求逐漸增加。隨著靶向藥物以及免疫治療藥物的進展，肺癌腦轉移患者在全身治療有效率提高的基礎上如何更好地聯合腦部放療值得今後重點探索。