肝病創新基因療法獲 FDA 突破性療法認定

領先的 RNAi 治療公司 Alnylam Pharmaceuticals 近日宣布，其在研新葯 givosiran 獲得了 FDA 頒發的突破性療法認定。Givosiran 是一種針對氨基乙醯丙酸合酶 1（aminolevulinic acid synthase 1，ALAS1）的 RNAi 療法，用於預防急性肝卟啉症（AHP）。

急性肝卟啉症（Acute Hepatic Porphyrias，AHP）是一種罕見的代謝紊亂，主要是常染色體顯性遺傳，由負責血紅素合成的八種酶之一的遺傳突變引起。急性肝卟啉症包括若干亞型：急性間歇性卟啉症（acute intermittent porphyria， AIP），遺傳性卟啉病（hereditary coproporphyria， HCP）和斑駁卟啉症（variegate porphyria， VP）。AHP 患者暴露於某些藥物、食物或激素變化時，會強烈誘導血紅素生物合成途徑中的一種酶——氨基乙醯丙酸合酶 1（ALAS1），導致具有神經毒性的血紅素中間體的累積，從而引起疾病發作。

AHP 患者發病時會有一系列危及生命的癥狀，例如嚴重腹痛、外周和自主神經病、神經精神癥狀和皮膚損傷，如果未經治療或治療延誤會導致麻痹和死亡。目前尚未批准預防 AHP 發病的治療方法，唯一批准的急性發作治療是注射用血紅素（Panhematin®或 Normosang®），一種源自人血液的血紅素製劑。血紅素需要通過大靜脈或中樞靜脈注射進行治療，並且與許多併發症有關，包括血栓性靜脈炎或凝血異常。

Givosiran 是靶向 ALAS1 的 RNA 干擾 (RNA interference， RNAi) 療法，曾獲得歐洲藥品管理局（EMA）的 PRIME 認定，以及歐盟和美國的孤兒葯資格，用於治療急性肝卟啉症，有潛力成為預防複發的新型治療方法。RNAi 是一種全新的藥物發現和開發方法，採用小干擾 RNA（small interfering RNA，siRNA）分子靶向特定的 mRNA 並使其沉默，從而防止致病蛋白的產生。RNAi 療法具有從根本上治癒疾病的潛力。它的發現被認為是「每十年才出現一次的重大的科學突破」，並且是如今生物學和藥物發現中快速發展的前沿之一，被授予 2006 年諾貝爾生理學或醫學獎。

▲RNAi 作用機制（圖片來源：Alnylam 官網）

初步臨床研究結果表明 givosiran 能夠有效地減少卟啉症發作，FDA 據此頒發了突破性療法認定。該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的 1 期臨床試驗。在 2016 年美國血液學學會（ASH）會議上公布的數據顯示，givosiran 能夠有效降低卟啉症發作次數和頻率，以及有效減少急性間歇性卟啉症（AIP）患者所需的年均血紅素劑量，AIP 是最常見和最嚴重的 AHP 形式。Alnylam 將於 2017 年 6 月 26 日在法國波爾多舉行的國際卟啉和卟啉症大會（ICPP）上公布此次試驗的更多結果。

「急性肝卟啉症是一種超罕見疾病，患者會出現嚴重的神經內臟損傷，常常需要住院治療，而慢性、虛弱的癥狀會損害人體機能。」Alnylam 副總裁、givosiran 項目總經理 Jeff Miller 先生表示：「我們認為，對於患有這種破壞性和潛在危及生命的疾病的患者，givosiran 可能會成為一種變革性治療方法。因此，我們期待與全球監管機構合作，迅速推進該計劃。」