最詳：中國腎臟疾病高尿酸血症診治的實踐指南(2017版)

導 語

隨著人民生活水平提高和生活方式改變，高尿酸血症的患病率呈逐年上升趨勢，已經成為重要的公共衛生問題。

腎臟疾病是高尿酸血症的重要病因，而高尿酸血症也是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)最常見的併發症之一。

高尿酸血症可加重腎臟病的進展和心腦血管併發症的發生，是導致CKD、心腦血管疾病和代謝性疾病發生與發展的獨立危險因素。

目前尚缺乏針對腎臟疾病高尿酸血症診治的臨床實踐指南。為此，我們圍繞腎臟疾病高尿酸血症的流行病學、發病機制、診斷與病情評估、治療等內容，制定《腎臟疾病高尿酸血症診治的實踐指南(2017版)》，以指導臨床更規範地治療腎臟疾病患者的高尿酸血症。

1、避免攝入高嘌呤食物如動物內臟，控制肉類、海鮮和豆類等攝入(常見食物嘌呤含量見表2)；多飲水，避免飲酒及富含果糖的飲料；低鹽飲食，規律鍛煉。

2、全面篩查高尿酸血症相關心血管疾病風險並積極控制，包括高血壓、糖尿病、高脂血症、肥胖、冠心病、心力衰竭、外周動脈疾病及吸煙等。

3、避免應用可升高血尿酸的藥物，包括噻嗪類和袢利尿劑、某些抗結核葯、小劑量水楊酸類藥物、某些降糖葯(磺醯胺類和雙胍類降糖葯)、含有乙醇的藥物、左旋多巴、環孢素A、他克莫司等(表3)。

4、適當鹼化尿液。尿pH 6.2～6.9有利於尿酸鹽結晶溶解和從尿液排出，尿pH>7.0易形成草酸鈣及其他種類結石，因此鹼化尿液過程中要密切監測尿液pH值，並及時調整用藥方案。常用藥物包括碳酸氫鈉、枸櫞酸及其鉀鈉合劑等。

5、CKD患者降尿酸藥物治療指征和血尿酸控制靶目標與是否發生痛風、原發病、是否透析、是否合併心腦血管疾病等有關。

6、CKD合併高尿酸血症患者降尿酸藥物的選擇原則：

(1)對於eGFR<30 ml·min－1·(1.73 m2)－1或接受透析治療的CKD患者，建議使用抑制尿酸生成的藥物。

(2)對於合併腎結石的CKD患者，建議使用抑制尿酸生成的藥物。

(3)對於eGFR≥30 ml·min－1·(1.73 m2)－1且不合併腎結石的CKD患者，若24h尿尿酸排泄率<4 200 μmol/1.73 m2，可選擇抑制尿酸生成的藥物或促進尿酸排泄的藥物；若24 h尿尿酸排泄率>4 200 μmol/1.73 m2時，則建議選擇抑制尿酸生成的藥物。

(4)使用促進尿酸排泄藥物的治療過程中，應充分飲水和鹼化尿液，定期隨訪尿量、尿液pH、尿結晶、尿尿酸排泄率和泌尿系統超聲，尿液pH應控制在6.2～6.9，24h尿尿酸排泄率不宜超過4 200 μmol/1.73 m2。

若在尿尿酸排泄率超過4 200 μmol/1.73 m2的情況下血尿酸仍無法達標，應改用抑制尿酸生成的藥物；或者減小促進尿酸排泄藥物的劑量，並聯合應用抑制尿酸生成的藥物。

(5)使用別嘌醇前如條件允許，建議進行HLA-B5801基因檢測，若為陽性，應避免使用別嘌醇。

對腎功能減退患者，別嘌醇的最大劑量應根據eGFR調整，若在根據eGFR調整的合適劑量下血尿酸無法達標，應改用非布司他或促進尿酸排泄藥物，後者也可與別嘌醇聯用。

(6)若抑制尿酸生成或促進尿酸排泄藥物單葯治療不能使血尿酸水平達標，可以考慮聯合治療。

(7)若抑制尿酸生成藥物和促進尿酸排泄藥物單葯足劑量治療或聯合治療血尿酸水平無法達標，有條件時可加用或改用尿酸氧化酶。

7、所有降尿酸藥物均應從低劑量開始使用，逐漸加量，直到血尿酸降至目標範圍。

8、應根據藥物的代謝動力學以及患者腎小球濾過率調整藥物劑量。

1、降尿酸藥物治療時機

無痛風患者在非藥物治療3個月後血尿酸≥420 μmol/L時可給予降尿酸藥物治療；痛風患者血尿酸≥360 μmol/L、嚴重痛風患者血尿酸≥300 μmol/L時，應給予降尿酸藥物治療。

2、血尿酸控制靶目標

目前尚沒有循證醫學證據表明CKD不同階段最適宜的尿酸靶目標，本指南建議：

合併嚴重痛風的CKD患者(痛風石、慢性關節病變、痛風反覆發作≥2次/年)：建議控制血尿酸<300 μmol/L；

其他CKD患者：建議控制血尿酸在年齡、性別所對應的正常範圍，一般建議血尿酸<420 μmol/L。

不建議應用藥物長期控制血尿酸<180 μmol/L。

3、非藥物治療

避免高嘌呤飲食，嚴格戒飲各種酒類，尤其是啤酒和黃酒；肥胖者，建議採用低熱量、平衡膳食，增加運動量，以達到理想體重；保證充分飲水，以保持每日尿量2 000 ml以上；積極控制與高尿酸血症相關的心血管疾病危險因素；避免應用可升高血尿酸的藥物。

（1）抑制尿酸生成的藥物：

通過抑制嘌呤分解代謝的關鍵酶，從而抑制尿酸合成。根據作用靶點不同，目前臨床常用的為黃嘌呤氧化酶(xanthineoxidase，XO)抑製劑，可通過抑制黃嘌呤氧化酶，阻斷次黃嘌呤、黃嘌呤轉化為尿酸，從而降低血尿酸水平。常用藥物如下：

1）別嘌醇：別嘌醇及其活性代謝產物羥嘌呤醇分別與次黃嘌呤、黃嘌呤競爭性地與XO結合，從而抑制尿酸的生成，但僅對還原型XO有效。別嘌醇除參與嘌呤分解代謝的調節外，還可參與嘌呤其他代謝的調節，如通過抑制嘌呤核苷磷酸化酶，抑制鳥嘌呤的形成；通過抑制乳清酸核苷酸脫羧酶，干擾嘧啶代謝。

推薦從低劑量開始治療，一般起始劑量100 mg/d，逐漸增加劑量以使血尿酸達標。劑量應根據eGFR進行調整，具體見表4。

別嘌醇的活性代謝產物羥嘌呤醇通過腎臟排泄，在腎功能減退患者可出現積聚，增加嚴重過敏反應風險，所以CKD患者應密切監測其不良反應。為避免過敏反應，建議用藥前檢測HLA-B5801基因。

2）非布司他(febuxostat)：通過與XO非競爭性結合，抑制XO活性，減少尿酸生成，從而降低血尿酸水平。

與別嘌醇比較，非布司他的作用機制有以下特點：對氧化形式和還原形式的XO均有抑制作用，抑制尿酸合成的作用比別嘌醇強，對別嘌醇治療無效的患者仍可有效；

與別嘌醇相比，非布司他具有非嘌呤分子結構，是選擇性XO抑製劑；作用時間較長，適合每天一次用藥；

不影響嘌呤和嘧啶的正常代謝；49%通過腎臟排泄，45%通過糞便排泄，屬於雙通道排泄藥物，因此輕中度腎功能減退患者無需調整劑量。

推薦起始劑量20～40 mg/d，如果2～4周后血尿酸沒有達標，劑量遞增20 mg/d，最大劑量80 mg/d。當血尿酸低於靶目標值60 μmol/L以上時，劑量可酌情遞減20 mg/d。

eGFR>30 ml·min－1·(1.73 m2)－1時不需減量，對輕、中度腎功能減退者的療效優於別嘌醇，並可用於別嘌醇過敏或HLA-B 5801基因陽性者、不耐受和治療失敗的患者，重度腎功能減退患者非布司他需減量並密切監測腎功能。嚴重肝功能損害者慎用，注意個別患者也發生過敏反應。

（2）促進尿酸排泄的藥物：

通過抑制尿酸鹽在腎小管的主動重吸收，增加尿酸鹽的排泄，從而降低血尿酸的水平。在使用這類藥物時要注意多飲水和鹼化尿液。

此外，在使用此類藥物之前和使用過程中均要測定尿尿酸排泄率，如果患者尿尿酸排泄率超過4 200 μmol·d－1·(1.73 m2)－1[700 mg·d－1·(1.73 m2)－1]或出現泌尿繫結石，需減量或停用。

代表藥物是苯溴馬隆。該葯為非選擇性抑制尿酸鹽陰離子轉運體1(human urate- anion transporter, URAT1)和葡萄糖轉運蛋白9(glucose transporter 9, GLUT9)活性。主要由細胞色素氧化酶P4502C9轉化，少量通過細胞色素氧化酶P4502C19轉化，藥物相互作用少。

腎功能正常者推薦劑量50～100 mg/d，eGFR 30～60 ml·min－1·(1.73 m2)－1者推薦劑量50 mg/d。eGFR<30 ml·min－1·(1.73 m2)－1慎用，腎結石和急性尿酸性腎病禁用。

治療期間需增加飲水量(2 000 ml/d以上)，以增加尿量和促進尿酸排泄；可同時使用鹼化尿液藥物，使尿pH值維持在6.2～6.9，以增加尿酸溶解度；治療過程中定期隨訪尿pH值、尿尿酸排泄率、尿結晶和泌尿系統超聲，尿尿酸排泄率不宜超過4 200 μmol·d－1·(1.73 m2)－1。

（3）新型降尿酸藥物：

1）托匹司他(topiroxostat)：與非布司他結合位點相同，通過與氧化型和還原型XO結合，抑制XO活性，減少尿酸生成。其抑制作用具有選擇性，不影響其他嘌呤和嘧啶的合成。

該葯100%從肝代謝，代謝產物由膽汁排泄，腎臟安全性高。成年人起始劑量20 mg/次，2次/d，最大劑量80 mg/次，2次/d。

2）促進尿酸分解的藥物：尿酸氧化酶可催化尿酸分解為分子量更小、水溶性更高的尿囊素，從而降低血尿酸水平。分為非重組氧化酶和重組氧化酶兩類。

非重組氧化酶臨床耐受性差，易誘發過敏反應。

重組尿酸氧化酶主要包括黃曲霉尿酸氧化酶(rasburicase，拉布立酶)、聚乙二醇化重組尿酸氧化酶(PEG-uricase)(pegloticase，培戈洛酶)，目前仍未在上市。是常規治療無效患者的藥物選擇之一，目前還沒有腎功能減退患者使用重組尿酸酶的相關數據。

（4）其他具有降尿酸作用的藥物：

1）氯沙坦(losartan)：氯沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，具有腎臟保護作用。氯沙坦可以通過抑制URAT1活性促進尿酸排泄，可以明顯降低CKD患者的血尿酸水平，並延緩腎臟病進展。

2）鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2 (sodium glucose transporter 2，SGLT2)抑製劑：目前研究的藥物有卡格列凈(canagliflozin)、達格列凈(dapagliflozin)、依帕列凈(empagliflozin)，他們均可不同程度地降低血尿酸水平，尤其對2型糖尿病患者而言，不僅可以利於血糖控制，還可以降低血壓、減低體重、減小腎小球濾過壓，改善蛋白尿。

5、急性痛風發作

CKD患者急性痛風發作時應積極給予抗炎鎮痛治療。既往已在服用降尿酸藥物治療者可不需停葯，尚未服降尿酸藥物者需等待痛風緩解后適時再給予降尿酸藥物治療。

（1）糖皮質激素：

糖皮質激素是治療CKD患者急性痛風發作的有效治療藥物。可通過口服、關節內注射、肌肉注射、靜脈注射等途徑給葯。

單關節急性發作，可行關節內注射，以減少藥物的全身反應，但應除外合併感染。

對於多關節或嚴重的急性發作時可使用中小劑量糖皮質激素，如口服潑尼松20～30 mg/d，一般使用7～10 d，或直至癥狀緩解。

（2）非甾體類抗炎葯(nonsteroid anti-inflammatory drugs, NSAIDs)：

由於其腎毒性作用，不推薦首選NSAIDs治療CKD急性痛風發作。另外，NSAIDs可能增加CKD患者的心血管疾病風險。

因目前缺乏指南推薦其用於CKD人群的安全劑量，eGFR>60 ml·min－1·(1.73 m2)－1患者痛風發作時可謹慎使用NSAIDs，但應避免長期或大劑量使用；eGFR<60 ml·min－1·(1.73 m2)－1患者盡量避免使用NSAIDs藥物。

（3）秋水仙鹼：

推薦服藥方式為0.5 mg/次，3次/d；或首劑1.0 mg，1 h后再用0.5 mg，12 h后2次/d，0.5 mg/次，連續用藥至痛風急性癥狀完全緩解。

若出現消化道癥狀及時停葯，如停葯3 h后仍有腹痛、腹瀉、噁心、嘔吐等，需及時就醫。

秋水仙鹼有引起急性腎損傷的報道，用藥過程中需監測腎功能變化。秋水仙鹼20%通過腎臟以原形排泄，重度腎功能減退時半衰期延長2～3倍，因此需根據eGFR調整劑量，eGFR≥10 ml·min－1·(1.73 m2)－1時無需減量，eGFR<10 ml·min－1·(1.73 m2)－1減量50%。

秋水仙鹼不能通過透析清除，對於血液透析和腹膜透析患者，推薦劑量為腎功能正常患者的50%，連續性腎臟替代治療患者無需減量。

1、降尿酸藥物治療時機和血尿酸控制靶目標

血液透析患者的血尿酸水平存在周期性變化，單次透析後下降60%以上。

有關血透患者血尿酸與預后的關係各研究報道差異較大，一般認為非糖尿病腎病、高齡、營養不良的血液透析患者，透析前血尿酸≥540 μmol/L時可給予降尿酸藥物治療，不建議通過藥物治療使透析前血尿酸維持在500 μmol/L以下。

合併糖尿病的血透患者(尤其是同時合併心血管併發症)，透析前血尿酸水平應控制在相應性別和年齡人群的正常範圍。

合併痛風患者的治療時機和血尿酸控制靶目標參考CKD非透析患者。

2、治療原則

（1）生活方式及飲食結構調整：

參考CKD非透析患者。

（2）提高透析充分性：

充分透析可有效降低血尿酸，應保證透析充分性達標，每周透析3次者單室尿素清除指數(single pool clearance index, spKt/V)>1.4。積極糾正酸中毒。

（3）保護殘腎功能：

包括避免使用腎毒性藥物、控制單次透析超濾量、及時糾正血容量不足和心力衰竭等。

3、降尿酸藥物治療

儘管原則上透析患者呈高尿酸血癥狀態，痛風發作頻率降低，但仍然需要使用降尿酸藥物以將尿酸控制在目標範圍並緩解痛風結節。但血透患者因腎小球濾過率降低，促尿酸排泄藥物常無效，需使用其他作用機制降尿酸藥物。

（1）別嘌醇：需要使用降尿酸藥物的透析患者，可選擇使用別嘌醇。間歇性血透患者，別嘌醇起始劑量為隔天用100 mg，透析后使用。每日血透患者透析后應追加50%劑量的別嘌醇。

所有類型的腎臟替代治療在別嘌醇加量期間，均應每2～5周增加50 mg，同時監測透析前血清尿酸濃度。

（2）非布司他：建議血透患者非布司他初始劑量5～10 mg/d，2周后複查血尿酸水平后決定是否需要調整劑量，一般最大劑量40 mg/d，部分研究報道透析患者非布司他最大劑量可用至80 mg/d。對於不達標者應注意嚴格控制飲食，增加透析清除等。

（3）透析患者使用培戈洛酶同腎功能正常者，起始劑量為每兩周靜脈注射培戈洛酶8 mg，最大劑量為每兩周靜脈注射8 mg。

（4）血透患者禁用苯溴馬隆、lesinurad、丙磺舒、柳氮磺吡啶。

4、預防痛風發作

秋水仙鹼不能被透析濾過，可增加透析患者肌肉-神經毒性。推薦血透患者使用秋水仙鹼劑量為0.25 mg/次，2次/周，並嚴密監測。

血透患者可考慮使用非甾體類抗炎葯，但需低劑量使用。

5、痛風發作時的藥物使用

（1）秋水仙鹼不能被透析濾過，透析患者痛風發作時可單次使用0.5 mg秋水仙鹼，一般2周內不重複使用秋水仙鹼。

（2）可使用NSAIDs治療痛風發作。

（3）糖皮質激素：劑量為0.5 mg·kg－1·d－1，並快速減量。如起始劑量為30 mg/d，可每2天減5 mg。

（4）促腎上腺皮質激素(ACTH)：起始劑量為25～50 U口服，根據臨床表現決定是否需要重複用藥。口服有禁忌者可皮下或肌肉注射。

（5）其他：白細胞介素1(IL-1)抑製劑阿那白滯素(anakinra)的透析清除率<2.5%，透析患者用於治療痛風發作時應減量至100 mg隔天使用；而卡納單抗需要進行劑量調整，用量為單次150 mg皮下注射，對於治療有反應且需要重複使用者，使用間隔至少為12周。

對於合併高尿酸血症的腹膜透析患者，治療時機為男性>420 μmol/L、女性>360 μmol/L，即當尿酸超過正常範圍時開始降尿酸治療，將血尿酸水平長期控制在<360 μmol/L。

合併痛風患者的治療時機和血尿酸控制靶目標參考CKD非透析患者。

2、生活方式及飲食結構調整

參考CKD非透析患者。

3、提高腹膜透析充分性

腹膜透析患者有高尿酸血症時透析充分性標準為每周尿素Kt/V≥1.7，每周肌酐清除率(creatinine clearance, Ccr)≥50 L/1.73 m2。

4、保護殘腎功能

包括避免使用腎毒性物質，避免血容量不足，酌情使用血管緊張素轉換酶抑製劑或血管緊張素受體拮抗劑，有條件者使用中性pH值、低葡萄糖降解產物的腹膜透析液。

5、藥物治療

藥物選擇基本同血液透析。

(1)非布司他：在腹膜透析患者中尚無非布司他治療高尿酸血症的療效、用法用量和不良反應的數據。

(2)別嘌醇：部分研究報道了在腹膜透析患者中使用別嘌醇。目前尚無針對腹膜透析患者使用別嘌醇的療效、用法用量和不良反應的數據。

(3)其他藥物：腹膜透析患者高尿酸血症合併高血壓時，選用氯沙坦治療可輔助降低血尿酸。

1、腎移植后可發生尿酸排泄率降低常導致高尿酸血症，也有小概率引起痛風性關節炎，尤其使用環孢素抗排異者。因藥物(別嘌醇、硫唑嘌呤、利尿劑)可能會影響CKD以及治療痛風的藥物療效(包括秋水仙鹼、NSAIDs、別嘌醇和非布司他)，因此痛風性關節炎較難治療。

2、腎移植受者使用預防和治療痛風的藥物可能存在風險，故需有經驗的醫師對可能遇到的問題進行指導。但無需對腎移植受者的無癥狀性高尿酸血症進行治療。

3、秋水仙鹼和環孢素都會影響P糖蛋白活性，因此使用環孢素或其他P糖蛋白抑製劑的腎移植受者，痛風急性發作期秋水仙鹼劑量應限制在0.5 mg/d，且至少3 d內不應重複使用。預防痛風發作時，秋水仙鹼劑量應為每天或隔天0.25～0.5 mg(根據腎功能進行調整)，並需密切監測防止秋水仙鹼導致的肌神經病或血細胞減少，以減少過量秋水仙鹼導致的風險。

4、痛風發作的替代治療方案包括短期使用NSAIDs和移植受者使用的基礎劑量的糖皮質激素。同時糖皮質激素應緩慢減量(減量間隔為10～14 d)以防複發。

5、長期使用降尿酸藥物時應謹慎監測

（1）因硫唑嘌呤代謝過程中將6-巰嘌呤轉化為6-硫脲酸需要黃嘌呤氧化酶參與，因此使用硫唑嘌呤者應避免使用別嘌醇和非布司他等黃嘌呤氧化酶抑製劑。同時使用硫唑嘌呤和黃嘌呤氧化酶抑製劑引起的6-硫脲酸累積可能導致嚴重的骨髓毒性。

（2）對於需要使用黃嘌呤氧化酶抑製劑治療痛風的患者，推薦使用霉酚酸酯(不影響黃嘌呤抑製劑活性)替代硫唑嘌呤抗器官排異。

6、使用別嘌醇時，推薦根據血清尿酸水平和肌酐水平對別嘌醇進行劑量調整，以將尿酸水平維持在360 μmol/L(6 mg/dl)以下。要密切觀察別嘌醇可能的不良反應。

可考慮使用非布司他替代別嘌醇，非布司他的劑量應根據療效進行調整，而在肌酐清除率>30 ml/min者不需要進行劑量調整。

7、對腎功能正常或接近正常的移植受者，可考慮使用促尿酸排泄藥物，尤其是苯溴馬隆。

8、氯沙坦是唯一具有促尿酸排泄作用的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可作為腎移植受者治療尿酸的合用藥。

高尿酸血症是手術后和對比劑所致急性腎損傷的危險因素，但降低血尿酸濃度能否減少急性腎損傷的發病尚無共識。

有小樣本隨機對照研究觀察高尿酸血症患者心臟手術前給予拉布立酶，術后兩組患者血肌酐水平無明顯差異，但拉布立酶治療組尿中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白濃度較對照組下降，提示降低術前血尿酸濃度可能對腎小管損傷有預防作用。

建議男性和絕經后女性血尿酸濃度高於420 μmol/L或者非絕經期女性高於360 μmol/L時，在心血管手術或使用對比劑前將血尿酸濃度降至正常水平。

此外，由於急性腎損傷患者容易合併容量過負荷，對於少尿或無尿的急性腎損傷患者，水化和鹼化尿液需謹慎。

註：尿酸單位化學換算關係為1 mg/dl＝59.45 μmol/L，參照最新文獻並考慮臨床方便性，本文按1 mg/dl＝60 μmol/L進行換算。

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