膽管癌是如何發生的？又該如何預防？

兩種不同類型的癌症可以在肝臟發育。更常見的惡性腫瘤是由肝細胞產生的肝細胞癌。不常見的是肝臟膽管癌（膽管癌），其來源於膽管細胞或未分化肝細胞。兩種癌症都難以治療，近年來新診斷的病例數量有所增加。在美國，它們是今天癌症死亡的第二大原因，而且是新病例增長最快的癌症類型。

德國癌症研究中心（Deutsches Krebsforschungszentrum，DKFZ）的MathiasHeikenw?lder說：「到目前為止，我們幾乎沒有關於什麼促進膽管癌的線索，因此我們沒有可能使用藥物來阻止這一過程。」 「在我們目前的工作中，我們不僅確定了引起膽管細胞轉化為癌症的關鍵信號途徑，而且我們還展示了幾種可能性來中斷這種癌症促進過程。」

目前研究的進一步主要貢獻者是來自慕尼黑技術大學（TUM）的Heikenw?lder的同事Dirk Haller，以及德國環境衛生研究中心（亥姆霍茲中興慕尼黑），圖賓根大學醫院和圖賓根大學的研究人員。科學家首先從小鼠和人類研究肝組織樣本。在膽管癌的環境中，他們總是發現非常高水平的有害活性氧（ROS）。

活性氧是否是原因？

ROS通常發現在已經被炎症例如病毒性肝炎或酒精濫用中損傷的肝組織中。這些病症與發展成肝癌的風險增加有關。

研究人員想知道高ROS水平是否特異性促進膽管癌的發展以及是否也促進肝細胞癌。在TUM，哈勒成功地繁殖了具有肝臟線粒體特異性缺陷的小鼠。這種缺陷導致高ROS水平，從而模擬嚴重受損肝臟的情況。

當動物數周齡時，肝臟中實際上發現了許多膽管細胞的生長部位。病理學家清楚地將它們識別為也含有腫瘤幹細胞的癌前體。在這些增長點附近，研究人員發現了更多的庫普弗細胞。肝臟中的這些專門的巨噬細胞產生稱為TNF的化學信使，對周圍細胞具有生長促進作用。 TNF激活稱為JNK的酶，從而引發膽管細胞增殖。

相反，保護細胞不能產生TNF受體的小鼠免受膽管細胞的不受控制的生長;他們的肝臟損傷較少，動物生存時間更長。

抗氧化劑和針對JNK的藥物可以阻止腫瘤發生

高ROS水平之間的這種聯繫，TNF和膽管癌的發展也適用於人類？ 「我們相信它是這樣的，」DKFZ的Darjus Tschaharganeh說，「因為我們發現TNF和活化形式的JNK直接在來自膽管癌手術期間患者的樣品腫瘤組織中發現了非常高的水平。」

Heikenw?lder說：「一旦我們確定了分子聯繫，我們就可以專門尋找中斷這種信號通路的可能性。當研究小組用抑制JNK酶的藥物處理小鼠時，動物膽管癌發展顯著更少。他補充道：「當我們在食物中加入抗氧化劑時，肝臟的狀況會改善，而且壽命更長。」 「活性氧被阻斷，膽管細胞的生長几乎沒有減少，相比之下，抗氧化物質對肝細胞幾乎沒有影響。」

在接下來的一步中，由Heikenw?lder領導的團隊希望了解抗氧化劑或JNK藥劑分別是否具有治療潛力。研究人員將進行臨床前研究，以檢查是否可能使用這些物質影響已形成的膽管癌，哪些遺傳因素可能在這一過程中起作用。

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