在血液病拔得頭籌的CAR-T玩家，如何在實體瘤領域布局？丨醫麥猛爆料

今天是2017年7月10日

農曆六月十七

醫麥客：實體瘤是主戰場 未來鹿死誰手

2017年7月10日/醫麥客 eMedClub/--免疫療法已然成為人類對抗癌症新的希望，而CAR-T療法則是近年來最有前景的腫瘤免疫療法之一。目前，CAR-T療法用於血液腫瘤已經處在上市前夕了，然而將其應用到難以控制的實體瘤領域仍然是一個巨大的考驗。但是這種療法對實體瘤來說，也不乏是一個很好的機會。

作為CAR-T高級玩家的諾華，其治療複發和難治的小兒B細胞急性淋巴細胞白血病的CAR-T候選產品CTL019，在7月12日就要接受FDA的最後檢閱了。那在CAR-T治療血液腫瘤塵埃落定之後，是不是要轉攻實體瘤了呢？

其實這家瑞士製藥巨頭已早早在這一領域做了布局，畢竟這是一個430億美元（或許這個數字更大）的市場。

實體瘤全球市場（圖片來源 seekingalpha.com）

CAR- T治療實體腫瘤的首次突破

2015年4月，諾華公司和賓大的初步研究表明，CAR-T療法的安全性和有效性在實體瘤方面似乎同樣出眾。這一結果也將市場更廣闊的實體瘤治療領域展現在CAR-T療法面前。

在諾華-賓大進行的一項臨床I期研究中，研究人員使分離獲得的T細胞識別一種名為間皮素（mesothelin）的蛋白，這種蛋白在多種實體瘤中都為高表達。研究人員在五名患者身上測試了這種名為CART-meso的新療法，其中兩人患有卵巢癌、兩人患有上皮間質瘤（一種肺癌）、另有一人患有胰腺癌。並且這五名患者此前接受過多種療法，均以無效告終。

在這項研究中，儘管五位受試患者在接受治療時出現了各種副作用，但並未觀察到重大不良事件事件發生。而且患者在接受T細胞回輸后的第28天，體內仍然可以檢測到這種修飾后T細胞的存在，同時還有跡象顯示這些T細胞已經開始向腫瘤部位富集。另一方面，影像學手段顯示其中一名患者體內的實體瘤體積出現萎縮的跡象，而另外一名肺癌患者肺部的惡性細胞出現減少的跡象。

CAR-T療法CART-meso在實體瘤上的進展（圖片來源AACR）

雖然效果平平，但此項研究表明，對於實體瘤來說，最起碼CAR-T療法的安全性是有保證的。CARTmeso是諾華針對實體瘤推出的第一個產品，靶點間皮素是一種細胞表面的糖蛋白，表達於正常胸膜、心包和腹膜的間皮細胞上，高表達於多種腫瘤組織，比如胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宮內膜癌等。但由於間皮素也存在於正常組織細胞中，因此在實驗中研究人員在患者的心臟組織等健康組織處也檢測到了這些修飾后T細胞的蹤跡，不過目前尚沒有數據表明這些細胞會造成明顯的細胞毒性。科學家們目前仍然在繼續這一研究，以期得到更準確的結果。

雖然CAR-T療法在實體瘤領域遇到了各種障礙，但儘管如此，研究人員對這方面的嘗試卻從未停止。諸多研究表明，普通的CAR-T療法治療實體瘤沒有明顯效果，因此研究人員一直在構建新的CAR或加入其它的成分以使其可以對抗實體瘤。

創新的CAR-T治療實體瘤大有可為

說到創新CAR-T療法，這裡就很有必要說一下專註於細胞治療的生物製藥公司Celyad了。在多數CAR-T公司將治療目標放在急性骨髓性白血病（AML）和多發性骨髓瘤（MM）等血液腫瘤時，Celyad公司已經開始向更高難度的挑戰進軍。

雖然基於靶向CD19等在B細胞腫瘤中存在的特異抗原的CAR-T已經在治療白血病或淋巴癌等血癌方面表現的很出色，但其並不能用來治療其它類型的腫瘤，而Celyad公司採用的NKR-2受體技術是完全不同的方法，或將在實體瘤方面打出一片天下。

諾華，作為CAR-T領域的高級玩家，自然對Celyad的技術非常感興趣。9600萬美元，看準下手。

CAR-T NKR-2療法設計示意圖（圖片來源 Celyad）

Celyad是一家專註於細胞治療的生物製藥公司，開發的是可能用於一系列實體瘤和血液腫瘤治療的NKR-T （Natural Killer Receptor T-cell）平台。基於此平台研發的CAR-TNKR-2療法也是一種CAR-T細胞療法，但是與通常的CAR-T細胞療法不同的是這些T細胞中表達的CAR不含有識別腫瘤表面抗原的抗體片段，而是包含著完整的人類NKG2D (Natural Killer Group 2D) 受體。

而且Celyad公司還同時開發了自體移植與異基因移植的兩種NKR-2治療法。針對自體移植，Celyad首先提取患者自身的T細胞，再將其進行調解后使其攜帶NKG2D以攻擊癌細胞。而異基因移植則需要徵集健康的T細胞捐贈者，在進行NKR調節的同時，還要加入TCR抑制分子(TIMs)，以避免捐贈者的T細胞遭到患者體細胞的排斥，引發移植物抗宿主病(Graft vs. Host Disease)。

使用這些NK細胞受體的主要益處是它們具有靶向廣泛範圍的癌症如淋巴瘤、結腸直腸癌、卵巢癌和骨髓瘤的潛力（圖片來源 Celyad）

並且Celyad公司擁有一項預防移植物抗宿主病移植的同種異體CAR-T療法的美國專利（US 9181527），期限直到2030年。最近，這項專利剛在兩項挑戰中倖存了下來，並申請了更多的全球專利。那在實體瘤的布局中，諾華要麼需要使用這項技術，要麼就會侵犯這項專利的寬泛要求，因此和Celyad合作也是必然選擇。

同種異體NKR-2（圖片來源 Celyad）

2017年5月，Celyad公司授予了諾華關於其同種異體CAR-T技術的一項非獨佔許可。這一交易的潛在價值為9600萬美元，包括預付款以及利用授權技術開發出的產品的銷售提成。此外，根據交易，諾華享有擴大該授權到其它額外靶點和/或將非獨佔許可轉變為獨佔性許可的選擇權。Celyad保留將同種異體CAR-T技術授予其它團體的權利。

正如我們所了解的，Celyad公司所研發的CAR-T NKR-2療法是包含著完整的人類NKG2D (Natural Killer Group 2D) 受體。而且NKG2D受體的配體在正常細胞中不表達或者表達量非常少，但是當細胞受到感染或者發生癌變時，這些配體的表達量會大幅度上升。CAR-T NKR-2細胞中表達的CAR將NKG2D受體與CD3ζ融合，導致當NKG2D受體與它的配體結合時會激活T細胞。

這一設計使其相比較傳統的CAR-T療法更具優勢：

1、 T細胞表面的CAR中不攜帶任何外來的可能引發患者免疫反應的蛋白結構，從而降低了CAR-T細胞被患者免疫系統排斥的可能性。

2、 NKG2D受體可以識別表達在大多數實體瘤和血癌細胞表面的8種不同的配體，導致它可以同時靶向多種不同的癌症。而基於靶向CD19等在B細胞腫瘤中存在的特異抗原的CAR-T雖然在治療白血病或淋巴癌等血癌方面表現出色，但是不能用來治療其它類型的腫瘤。正是這個特點讓THINK臨床試驗能夠註冊不同類型的實體瘤患者。

但因為NKG2D受體識別的配體種類廣泛，所以CAR-T NKR-2細胞療法的安全性也是一個急需驗證的問題。在去年結束的臨床1期研究中，結果表明CAR-T NKR-2細胞療法在治療AML和MM患者時表現出良好的安全性和耐受性。

2017年3月，Celyad宣布FDA批准其在美國開展「THINK」臨床試驗。THINK是NKR-2免疫治療的簡稱，這是一項Ib期多國（歐洲/美國）開放臨床試驗，主要是評估自體NKR-2 CAR-T細胞在7種癌症治療上的安全性以及臨床效果。這7種適應症包括：5種實體瘤（結直腸癌、卵巢癌、膀胱癌、三陰性乳腺癌以及胰腺癌）和2種惡性血液瘤（急性髓系白血病以及多發性骨髓瘤）。

2017年6月，Celyad宣布NKR-2（CAR-T）在治療實體瘤的臨床I期試驗中取得積極結果。經過三個月的隨訪，兩名轉移性結腸直腸癌（mCRC）患者的中位無進展生存期為1.9-3.2個月，一名難治性胰腺患者的研究也在同一時間點進行。迄今為止，3位患者均未觀察到毒性信號。

首席執行官Christian Homsy（圖片來源 Celyad）

THINK試驗也是世界首創評估血液和實體腫瘤中的CAR-TNKR-2療法，基於先前突出的臨床前數據以及目前的臨床I期初步結果，Celyad公司的首席執行官Christian Homsy表示對這項技術的信心非常高。期待著進行THINK中的更高劑量的研究，以及啟動SHRINK（CAR-T NKR-2細胞與化療聯合）和LINK （局部區域管理）的相關臨床試驗。

綜上我們了解到這項創新的CAR-T療法在治療實體瘤方面是有很大潛力的，當然，能夠得到製藥巨頭諾華的青睞也表明Celyad公司的CAR-T治療技術相關知識產權具有極大的市場競爭力。

血液瘤這麼順，實體瘤還有多長路要走

相比較血液腫瘤來說，實體瘤療效或許是CAR-T領域最需要的進展，因為實體瘤發病率是血液腫瘤的10倍左右。但腫瘤相關抗原鑒別困難、有限的擴散性以及腫瘤微環境的免疫抑制等問題卻是不容小覷的。客觀上來說，CAR-T在實體瘤上萬里長徵才剛剛開始，任重而道遠。

參考出處：

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