Facebook加入
LINE加入
2021/12/25
新財富APP（www.ikuyu.cn）， 溝通資本與分析師的橋樑，提供有深度的見解
作者 國金證券 李敬雷
測序技術：不斷更迭，性能不斷提升
在生物學上，測序（sequencing）是指確定線形生物大分子（如蛋白質、核酸）一級結構的過程。其中核酸測序（特別是DNA測序）由於生物學意義重大，獲得的信息含量及其豐富，成本低廉，因而發展最快，應用最廣。後文中「測序」一般也指DNA測序（事實上對RNA的測序也是通過反轉錄酶將其反轉錄為DNA進行測序）。
絕大多數情況下，DNA序列僅四種經典鹼基——A、T、C、G構成，但四種鹼基構成了長達三十億個鹼基對的人類基因組，其中編碼了豐富的遺傳信息，對生物的生、長、衰、病、老、死等一切生命現象和生命繁衍、遺傳變異有深遠影響。
因此，對基因序列進行精確、廉價、快速的測定解析，是生物醫學研究和臨床實踐的迫切需求。
測序技術被廣泛應用於基礎研究、醫療、工業、法醫學等領域，市場潛力巨大。根據測序技術的根本原理，目前已經成熟或基本成型的測序技術主要有三代：以Sanger測序為代表的第一代測序，以Illumina邊合成測序為代表的第二代測序，以及以各類單分子測序為代表的第三代測序（有人將尚未成熟的這些新技術進一步劃分為第三代第四代測序，但我們認為目前並沒有太大意義）。
衡量測序的關鍵指標：讀長、通量、準確度和成本
在比較各類平台前，我們認為對測序平台的衡量標準主要有：讀長、通量、準確度、成本四個方面：
讀長是指測序反應所得到的讀段（reads）的長度：人的基因組是長達30億鹼基對的一篇「長文」，而測序反應每次只能「閱讀」其中十分有限長度的一個「語句」，再通過比對軟體將無數「語句」進行比對和拼接，推斷基因組「長文」的序列情況，並進行後續生物信息學分析獲取需要的信息。
如果測序平台的平均讀長過短，將導致對測序數據生物信息學分析難度大幅提升，計算資源和時間的耗費大大增加、錯誤率明顯上升，且對高度重複區域的reads難以有效比對。在這方面，一代測序讀長可達1000bp（basepair，鹼基對）；而二代測序由於反應原理限制讀長普遍較短（數十至數百bp）；三代測序讀長最長，可達數千bp甚至數萬bp以上。
通量指的是單次運行或單位時間內所能產生的數據量（以測序讀取的鹼基數量衡量，可簡單理解為測序通量=Reads數×讀長），其他技術水平接近的情況下，通量越高，則運行效率大大提升。人類全基因組、全外顯子組、全轉錄組的大規模測序所需的數據量極大，只有高通量測序儀才能有效率地在較短時間內完成測序任務。而在同樣時間內，通量大的測序平台能完成更深的測序深度，對低頻率變異的檢測效果更好，假陽性率假陰性率也更低。
準確度：樣本擴增，DNA文庫製備和測序反應都會引入錯誤。當在腫瘤基因組學研究等領域中，測序結果被用於尋找很低頻率的突變和結構變異，測序引入的錯誤非常容易造成誤判，為保證測序結果和變異檢測的可靠性，需要加大測序深度（即增加覆蓋區域的測序次數）增加測序成本。因此，準確性較差的測序平台後續更高的測序成本。
成本則是技術性能以外最重要的考慮因素：足夠低的成本能一定程度上彌補技術性能的不足，而技術優勢如要能夠轉化為市場成功，則合理的成本是必要條件。
一代測序技術：金標準，成本高難以大規模商業化應用
第一代測序技術（Sanger測序)：誕生於20世紀70年代，共同特點是通過電泳來分離不同長度的DNA片段實現測序，主要有Sanger的鏈終止法和Gilbert的降解法，其中Sanger法應用最廣，幾乎是一代測序的同義詞，也有成熟的、商品化的自動熒光測序儀。
一代測序技術是分子生物學發展史上的革命性的發明，使對遺傳物質的解讀成為可能。研究人員正是運用一代測序技術完成了人類基因組計劃(humangenomeproject,HGP)這一劃時代的科學計劃，也帶來了相關產業的重大變革。
一代測序精確度高，讀長可達1000bp（測序測得的片段長度），技術成熟可靠，是測序驗證的金標準。但通量低，且成本高（相對於二代測序），難以用於覆蓋基因組大面積、商業化的測序應用。
二代測序：高通量低成本，今後一段時期仍是主流
第二代測序技術（也稱下一代測序NGS，大規模平行測序Massively Parallel Sequencing，高通量測序High-throughputsequencing），是2005年以來發展的新一代測序技術。
二代測序的原理豐富多樣，但共同的特點是海量的測序反應同時進行，擁有遠大於一代測序的速度和通量，同時成本卻低得多。二代測序的出現和不斷優化，使基因測序成本降到前所未有的水平，速度和數據量卻有極大上升，帶來了基因組學研究的深遠變革，基因測序也大範圍應用到科研之外的多個領域，特別是在醫療診斷方面發揮了更大的作用。
代表性的平台有採用「邊合成邊測序」的羅氏454測序平台和Illumina測序平台，採用半導體測序的Ion Torrent平台，以及採用「邊連接邊測序」SOLiD測序平台。
經過十年的不斷競爭和發展，目前二代測序成本已經較十年前下降10000倍以上，速度和性能卻不斷提升。
三代測序：才露尖尖角，科研界的大規模普及是首要里程碑
除了如日中天的二代測序，以單分子測序為特點的三代測序（劃分有爭議，這裡將NGS以後的新式測序技術統稱為第三代測序）也已經逐步得到科研界和產業界的關注。
典型技術有Pacific Biosciences公司的單分子實時測序（Single Molecule Real-Timesequencing，SMRT）技術和OxfordNanoporeTechnologies公司的納米孔單分子測序技術。其共同特徵是不依賴PCR，並能夠對單個DNA分子進行測序，納米孔測序更直接對DNA進行直接觀測測序，不需要進行雙鏈合成。
其主要優勢是：
高讀長（1000bp以上，甚至可達10kb），大大降低生物信息學分析的難度和計算成本，拼接比對非常容易
Reads分佈非常均勻，對很多突變類型有更好的檢測能力
樣本前處理要不需要PCR，避免引入新的錯誤
相比二代測序，其錯誤是隨機發生的，可以通過加大通量提高測序深度來減少錯誤率（同一個地方多測幾次）
可以用於RNA測序,能夠直接測序出完整的轉錄本
速度比二代測序快一些
但三代測序技術成熟度尚低，有兩個致命問題影響了其實用性：
通量低：二代測序儀一次運行能產生數十至數千Gb數據量，三代測序（以pacbio為例）一次僅數百Mb，而單次運行的成本基本上在一個量級。
單次測序反應錯誤率高：相比二代單次反應，三代測序的單次測序錯誤率可達10%-20%，在一些應用中納米孔測序錯誤率甚至大於35%。這在檢測稀有突變檢測（典型的應用場景是腫瘤突變的檢測）中是無法容忍的。理論上，隨機錯誤可以通過增大測序深度來克服，但第三代測序的低通量和高成本又使這一問題在當前成為死結。
由於這些缺陷，即使在科研上三代測序也往往只能和二代測序配合使用，因此當前討論三代測序在臨床診斷上的應用仍然為時過早。提升技術成熟度，逐漸在科研上得到普及，才是三代測序當前發展階段的目標。
測序策略的選擇：深度、廣度和數量的權衡
除了不同測序平台的差異，不同測序策略的選擇也是測序技術的重要內容。
按用途劃分，基因測序可以分為從頭測序（denovo測序）和重測序兩大類。從頭測序是在沒有參考基因組的情況下對一個物種的基因組進行測序、拼接和組裝，重在獲得該物種的基因組圖譜，主要用於科研用途；而重測序則是在已知基因組序列的物種進行不同個體的測序，重在發現個體或群體的變異情況，被廣泛運用於科研、醫療、公共衛生等多個領域，應用遠比從頭測序廣泛。
在一個固定的的技術水平和經費限制下，測序產生的數據量是一定的，因此測序的深度）（可以理解為同一個位置測序的次數）、覆蓋度、以及樣本數是矛盾的：提高其中一個就必定以犧牲另外兩個中的至少一個作為代價。
樣本數主要體現在科研及公共衛生方面的應用中，如要有足夠強的和統計力度和足夠廣泛的科學意義，則測序群體（cohort）必須有一定規模。
而在臨床領域最重要的是深度和覆蓋度的平衡：如要檢測基因組上更廣闊的區域（提高覆蓋度），就必須降低測序深度，從而損失了對低頻率突變的檢測能力（在腫瘤中，一些低頻突變往往發揮了關鍵性的作用）。靈活的選擇測序策略和優化技術，也是測序在臨床應用時必須考慮的重要因素。
測序上游產品篇：大局已定，壁壘極高，國產平台道阻且長
測序產業鏈的上游主要是測序相關儀器及試劑的生產。測序產品是高技術含量設備，技術壁壘極高，涉及機光電一體化、分子生物學、精細化學、納米科學等多個領域，以產品性能論英雄，技術升級迅速（通量、速度、準確性不斷提升，成本不斷下降），目前已基本被國際巨頭主宰。
二代測序設備及試劑市場中，Illumina公司通過不斷更新的產品優勢和有力的市場策略，已經成為二代測序硬體市場的贏家，據佔據75%以上測序市場份額，形成了從桌上小型測序儀到大型工業測序儀，從測序儀器到測序相關試劑的完整產品線，下游服務也已經開始布局。
而Thermofisher的SOLiD平台高通量測序已經敗下陣來，長期未有更新，但其Ion Torrent系列半導體測序儀則具備小巧、快速、自動化程度高等優點，擁有一定市場份額，主要適用於中小型規模應用場景。
而羅氏和Complete Genomics的測序平台已經退出市場（后華大基因收購CG而獲得CG的測序技術，並在其基礎上進一步發展推出了BGISEQ-500和BGISEQ-50等測序平台）。
三代測序方面，目前技術仍然在完善和成熟過程，主要企業PacBio和Oxford Nanopore也仍在市場化進程中，目前規模仍然較小。
縱觀測序工業企業的競爭力歷史，性能和成本始終是決定勝負的最關鍵因素，這是一個以產品和技術能力作為核心實力的領域。Solexa（後來被Illumina收購）、Ion Torrent（后被Life Tech收購，Life Tech又被Thermofisher收購）乃至後來的PacBio等小型企業之所以能在不到十年時間裡，以驚人的速度實現成長神話，核心因素也是技術上的優越性和領先性。
以國內的基礎工業和科研創新水平，短時間內要直接挑戰測序工業產品，我們認為為時尚早。但採購試劑和測序儀器的高昂成本對國內下游服務企業產生了沉重的壓力，供應採購受制於人甚至將對公司經營和業務開展造成風險（典型例子是華大與Illumina曾經的供貨之爭）。
因此部分領先企業開始和國際測序工業企業合作，合作生產（類似於貼牌）測序儀，典型代表如與Thermofisher合作的華大基因、博奧生物、達瑞生物（基於Ion Proton平台），以及與Illumina合作的貝瑞和康、安諾優達。
這些合作測序一般屬於中低端型號，適用於相對小型的測序應用，如無創產前診斷（NIPT）等。但通過這些手段，服務企業可以降低採購成本，同時掌握初步的測序產品技術，對於國內相關產業發展同樣意義重大（另一方面這樣的選擇也是因為醫療體制決定了相關業務難以全部從醫院外包，後續我們會繼續討論這一點）。
走在行業最前列的華大基因已經通過收購CG公司獲得其技術平台並進行後續開發和改進，打造擁有自主核心技術的測序平台。但其產品性能和技術成熟度要達到與國外一流平台在同一檔次競爭的程度，尚需時日。
測序下游服務篇：由由NIPT到腫瘤基因組學，尋找下一個殺手級應用
國內企業地位鞏固：相比上游業務，我們認為基因測序服務將長期持續被國內企業主宰，國內企業不僅在渠道、服務和醫院資源方面有巨大優勢，基因檢測服務掌握大量遺傳資料，屬於敏感領域，國外企業也難以涉足
這一領域面向終端和患者，市場空間龐大，行業內優秀企業增長速度亮麗。
我們將當前基因測序服務分為四大領域：研究與試驗發展（R&D）類測序、生育健康相關、腫瘤基因組學、消費級測序需求。
不同子領域的發展階段和行業規律也有明顯差別，下面我們將分別討論。
科研測序服務：夢開始的地方，停滯後有望迎來轉機
科研測序服務是測序產業的起點，也是國內基因測序企業最初起家的根基，華大基因、諾禾致源、貝瑞和康等企業在發展早期，科技服務均是其支柱業務和重要收入來源。
測序在生物學、醫學、藥學、農學等方面均有重要應用，例如：物種基因組測定、藥物研發、人群應用、農業應用。但我們認為這一領域是測序企業的「搖籃」，卻難以讓企業實現長期成長。
科研市場規模限制：科研測序服務的費用很大程度來自於科研機構獲得的科研經費，這就註定了這一市場的規模較小。
部分測序量較大的高校院所和科研機構自行購置測序平台開展測序，進一步分散市場。
科研類測序附加值較低，隨著二代測序技術的成熟和普及，測序本身的成本一直在下降，市場降價趨勢明顯，科研市場的利潤空間不斷受到壓縮。
基礎科研類服務市場門檻相對最低（對資質、規模、速度的要求不高），競爭者數目眾多，競爭生態惡化導致服務單價及單個合同金額降低。
從業務類型變化來看，21世紀前十年大量denovo測序（對物種基因組進行首次測序確定結構）項目的開展為測序服務企業提供了大量高毛利、大金額的服務訂單。但目前科研服務已經主要轉向重測序、純測序，訂單金額和毛利率不斷下降。
技術革新有望帶來集中度回升：隨著二代測序的成熟，高通量的工業級測序儀（如IlluminaHiseqXTen和IlluminaNovaseq等）的推出將有可能重新帶來集中度的回升：只有成規模的測序企業才有實力購買工業級的大型測序設備，從而獲得成本、速度、通量上的巨大優勢。只有在這樣情況下，當前科研服務類測序的行業格局才可能有改善機遇。
大規模人群隊列測序是下一個重要機會：二代測序的普及使低價基因組測序成為可能，而在精準醫學和大數據時代的今天,大型人群隊列研究已經成為流行病學研究的主旋律之一。
對數萬人甚至數百萬人的測序計劃及隊列研究，可揭示疾病的病因、評價預防效果、揭示疾病的自然史、掌握人口健康狀況、引導實驗設計,將知識轉化為臨床和人群早期診斷和干預策略，從而提高疾病防治水平,降低社會衛生負擔。
近年來各類精準醫學計劃的出現更促進了大規模測序計劃的繁榮，出現了以美國精準醫療計劃、英國10萬人基因組計劃、法國基因組醫療2025計劃、韓國萬人基因組計劃等為代表性項目。
2012年，英國政府提出10萬基因組計劃，在2017年完成對英國國民醫療保健制度（NHS）記錄中的10萬名病人的完整基因組進行測序。其目標是根據基因組學和臨床數據制定個性化的癌症和罕見疾病療法，並使NHS成為「世界上第一個將提供基因組醫學作為日常護理一部分的主流健康服務體系」。
2017年，英國生物銀行宣布將與葛蘭素史克製藥公司（GSK）和美國再生元製藥公司（RGC）合作，對該銀行擁有的50萬名志願參與者樣本進行基因測序；首批5萬個樣本的基因測序將於17年年底完成。預計未來完成全部50萬名志願者樣本的測序將耗資1.5億英鎊，歷時3年—5年。GSK和RGC對所產生的基因測序數據擁有9個月的排他期使用權，之後這些數據將被歸入英國生物銀行資料庫，最終將對更多科學家和科技組織開放；所有的研究發現同樣也將提交給同行審議的期刊發表。
國內也發起了新生兒基因組計劃，計劃從2016年起，在5年內開展10萬例樣本的新生兒基因檢測，旨在構建新生兒基因組資料庫，建立新生兒遺傳病基因檢測標準，促進新生兒遺傳病基因檢測的產業化，制定新生兒遺傳病遺傳諮詢標準，聯合醫院進行遺傳諮詢培訓，完善遺傳諮詢培訓體系。
因此，我們認為隨著這類公共衛生項目的落地，相對停滯的科研類測序市場有望再度迎來成長機遇。在這一輪機遇中，測序服務機構的規模和效率門檻將大大升高。
生育健康診斷：基因檢測的第一個殺手級應用，百億級市場
基因測序在生育健康相關方面的應用主要有無創產前檢測（NIPT）、植入前胚胎遺傳學診斷（PGD/PGS）、遺傳疾病風險檢測等。其中NIPT是當前市場規模最大、最成熟的領域。
生育健康相關業務技術成熟，收入規模和成長速度可觀，這一領域也有望誕生最早的以基因測序為主業的上市企業（華大基因、貝瑞和康）。
2016年，新出生人口達1786萬，多年來首次出現回升，二胎政策初見威力。出生缺陷在新生兒中比例較高，約佔總數的5.6%，其中染色體非整倍體引起的缺陷是發病較高的疾病類型。近百萬缺陷新生兒對社會和家庭造成了沉重負擔，完善和普及產前診斷有極大必要。
然而每年接受產前染色體異常診斷的產婦不到20萬人次，這一方面是因為羊水穿刺、絨毛活檢、臍靜脈穿刺等技術的操作難度大，對檢測醫生的專業技能要求高，只有高等級醫院才能提供；另一方面有創性的檢測對孕婦和胎兒都存在一定風險。
而傳統的無創診斷手段假陽性率和假陰性率較高，可靠性存在疑問
母體的血漿和血清中都存在有胎兒的遊離DNA片段，被稱為cell-freefetalDNA（cffDNA），這些cffDNA在母體血漿中的含量與孕周存在一定的關係，並在一定範圍內波動。當胎兒的某條染色體數目發生異常時，該染色體的cffDNA比例就會超出正常範圍。對母體血漿DNA片段進行檢測分析，就可以發現其中DNA片段數量異常，進而判斷胎兒染色體是否正常。目前這一技術已經相對成熟。
相比其他方法，胎兒染色體非整倍體無創產前基因檢測安全（無流產風險）、準確（假陰性率低）、快速、低成本，因而得到迅速推廣，NIPT企業也實現了驚人的成長速度。
此外，輔助生殖診斷（如PGD、PSD）原理和目的與NIPT類似，但檢測對象為胚胎，採用單細胞全基因組擴增技術和全基因組低覆蓋度高通量測序技術，通過採集胚胎活檢細胞以及家系的外周血樣本，對樣本進行檢測和生物信息學軟體分析，可準確分析胚胎染色體數目及結構異常情況以及判斷胚胎是否遺傳了父母的致病突變。
據統計，全球NIPT測序市場規模在7.5億美元左右。是出生缺陷高發國家，但目前產前篩查的覆蓋面尚不足孕婦人群的10%，NIPT覆蓋人群更是有限。據我們估計，如按國內NIPT市場滲透率僅5-10%，以單價2000元/例計算，國內NIPT市場當前規模在18-35億人民幣之間。作為一項對產婦有重大意義的檢測，未來其滲透率完全有可能達到30%，則市場規模也可達到130億元以上。
目前國內有5省份出台定價標準，應注意浙江、福建等省份在檢驗及醫療定價方面相對激進，全國總體定價水平高於這些省份的標準。
納入醫保將成為一大催化劑：儘管對於NIPT的有效性和重要性目前已有較為一致的認識，但目前全國仍無省份將其納入醫保。隨著各地不斷有建議和輿論推動NIPT納入醫保，我們認為這一進程將在數年內以較快速度落地，並成為行業進一步壯大的催化劑。
政策明確進一步助力市場成長：除了技術和市場的逐步成熟，監管政策的明確和成熟更是行業發展的長期助力。
在相關監管政策方面，先後出台了《產前診斷技術管理辦法》（2002年）、《國家衛生計生委醫政醫管局關於開展高通量基因測序技術臨床應用試點工作的通知》（2014年）、《國家衛生計生委婦幼司關於產前診斷機構開展高通量基因測序產前篩查與診斷臨床應用試點工作的通知》（2015年）等政策。
由於基因檢測市場魚龍混雜，項目、收費混亂，國家食葯監總局和國家衛計委在2014年2月聯合發文叫停基因檢測服務，至2015年開展試點工作才再度開啟臨床檢測服務大門。
其中2014-2015年醫政司和婦幼司出台的兩大規定分別對基因測序的技術應用和具體的產前篩查診斷臨床實踐作出了相關規定，並了確定試點單位（14年醫政司通知確定了華大基因、達安基因、安諾優達、博奧醫學檢驗所、北京協和醫院、湘雅醫學檢驗所等高通量基因測序技術臨床應用試點單位；15年婦幼司通知確定了109家醫療機構獲得開展高通量基因測序產前篩查與診斷（NIPT）臨床試點資格）。
?2016年衛計委公布的《國家衛生計生委辦公廳關於規範有序開展孕婦外周血胎兒遊離DNA產前篩查與診斷工作的通知》廢止了了衛計委婦幼司和醫政司規定中與產前篩查和診斷專業試點機構有關的規定，提出了系統性的、覆蓋「採樣——實驗室分析——形成診斷結論和診斷報告」全流程的規範，整合了NIPT檢測整合，屬於測序和分子診斷領域政策的重大變動，將對市場格局產生重要影響。
2016版《通知》定義了NIPT行業的三大類組成機構：產前診斷機構（診斷機構）、產前篩查機構（篩查機構）、具備能力的醫學檢驗所和其他醫療機構（檢驗機構）。產前診斷機構可以獨立或與具備相應檢測能力的檢驗機構合作開展cffDNA產前篩查與診斷服務：由產前診斷機構負責臨床服務，檢驗機構負責提供檢測技術。產前診斷機構與產前篩查機構合作時，產前篩查機構在產前診斷機構指導下承擔采血服務，並與其建立合作機制，落實後續檢測與產能診斷服務。同時，衛計委對各方的資質和條件要求做出了細化的規定。
隨著行業的規範，標準的確定和試點資格限制的取消，NIPT行業正在迎來新的一輪普及和騰飛，生育健康服務這一當前基因測序領域的收入「頂樑柱」未來仍有廣闊空間。
服務模式的多樣化，樣本外送與產品銷售並存：早期NIPT的銷售采銷的是服務，採用樣本外送的模式進行。隨著二代測序技術的普及和檢測樣本量的上升，一些大醫院為了將更多利潤留在醫院，開始自主購置測序儀並建立檢驗隊伍進行檢測。因此部分基因測序企業已經開始加強銷售產品模式，以測序儀和測序實際銷售獲得利潤。參考其他IVD領域的發展經驗，我們認為商業和服務模式的多樣化是未來NIPT市場大勢所趨，產品銷售在全市場的佔比也有望不斷提升。
腫瘤基因檢測：龐大空間即將浮出水面，千億級市場
基因測序在腫瘤中的應用範圍甚廣，主要可分為基礎研究和臨床應用兩大市場。前一類主要由科研高校院所及醫療機構的基礎醫學部門開展，類似於基礎科研測序服務；后一類則是目前正在逐漸成型的巨大市場，我們認為值得重點關注。
2015年有429.2萬例新發腫瘤病例和281.4萬例死亡病例，由於預后較差的肺癌、胃癌、肝癌等腫瘤高發，腫瘤患者整體生存情況遠差於西方國家，腫瘤防治形勢嚴峻，腫瘤基因檢測空間巨大。
腫瘤基因測序在臨床的應用，依照疾病進展順序及應用任務上，可以分為風險篩查、早期診斷、用藥監測及伴隨診斷、複發及預后評估等，其技術發展的成熟度則是腫瘤進展晚期的檢測技術較早期技術越成熟（用藥伴隨檢測＞複發預后評估＞早期篩查＞腫瘤風險預測，其中腫瘤風險預測的難度不在於其檢測技術，而在於人群觀測和數據的積累）。
液體活檢技術的發展，使基因測序在腫瘤中的威力倍增：腫瘤診斷和研究都依賴於活檢獲取的腫瘤組織，活檢是臨床診斷的「金標準」和最終診斷手段，但活檢組織來源於手術和穿刺，存在諸多局限：
帶來創傷和併發症風險，且一般不能反覆進行，有相當比例的病人不能或不宜進行手術，或是很難進行穿刺獲取相應部位的腫瘤組織標本。腫瘤組織具有高度異質性，單次獲取特一組織進行活檢並不能全面地獲取腫瘤組織狀況和進展信息。活檢一般源於影像學診斷的指導，影像在早期診斷或篩查方面不具備優勢
因此運用靜脈血液樣本替代腫瘤組織，對循環腫瘤細胞（circulatingtumorcells，下文簡稱CTC）、循環腫瘤DNA（CirculatingTumorDNA，下文簡稱ctDNA）、外泌體等多種指標進行分析，並用來對癌症進行篩查檢測的「液體活檢」技術迅速發展並受到醫學界和商業界的密切關注。測序技術能提供高度的靈敏性和巨大信息含量，與液體活檢技術結合，檢測血液中的腫瘤信息，在提升檢測靈敏度的同時，更使早期檢測篩查（此時尚無影像學特徵，且無法組織活檢）成為了可能。
同時，由於測序技術的成熟，對ctDNA的解讀能力突飛猛進。相比CTC和外泌體，目前ctDNA測序檢測已經成為了液體活檢的最主流方向，相關進展也最多。
用藥監測及伴隨診斷：腫瘤基因檢測最成熟市場，未來快速平穩發展
腫瘤靶向葯種類眾多，「伴隨診斷」和「靶向治療」，已成為腫瘤個體化精準治療最重要的兩大工具，可以針對攜帶特定基因變異的腫瘤細胞進行殺傷，療效顯著。
但不同患者的基因突變差異導致了每名患者對於相同的抗腫瘤藥物所表現出來的敏感性與毒副反應不盡相同，在靶向葯使用過程中腫瘤基因組還會發生改變，產生新的耐藥性。
通過檢測分子分型，能為醫生提供腫瘤組重要信息，科學確定治療和用藥方案，並及時調整。
當前國內多家企業均提供通過手術、穿刺樣本進行測序基因分型的服務。相比PCR、基因晶元等其他方法，測序可以覆蓋較大區域（特別是有些基因並沒有突變熱點），靈敏度高，且目標選取靈活，隨著二代測序成本逐漸下降，優勢會更加突出。
我們認為這一業務特點類似於NIPT，技術成熟，結果可靠，醫生和患者認可度較高。以每年新發400萬例腫瘤計算，如能達到20%滲透率，且每人每年花費3000元用於用藥監測（因為腫瘤病人在診斷及用藥前後需要多次監測，實際花費將遠高於這個水平），僅每年新增腫瘤病人就能帶來24億用藥檢測新增市場。腫瘤靶向藥物尚有很大品種豐富和市場拓寬空間，腫瘤用藥基因檢測市場空間廣闊。
我們預計腫瘤用藥檢測和伴隨診斷將是腫瘤基因檢測中最先實現放量和盈利的業務，在這一業務基礎上，腫瘤基因檢測企業有望升級技術積累資金實力，向更難、技術含量更高的領域擴張。
複發及預后評估：ctDNA檢測技術成熟有望成就發展契機
腫瘤的轉移複發是腫瘤患者死亡的主要有原因之一。但在經過治療后腫瘤病灶和腫瘤癥狀得到明顯緩解，此時檢測難度較大。能夠在早期發現腫瘤轉移和複發，對於腫瘤治療有重大意義。多項基礎研究表明，通過對患者血液中ctDNA水平進行檢測，能夠有效提高複發和轉移監測的靈敏度。我們預期這一技術能較快運用到臨床實踐中。但相對其他腫瘤測序領域，這一市場相對較小。
腫瘤早期篩查：腫瘤基因檢測的「聖杯」，高難度大市場
早發現早治療是腫瘤干預的關鍵，如能通過血液分析實現腫瘤的早期診斷，將從根本上改變腫瘤診斷和治療局面。因此，腫瘤早期篩查是腫瘤基因檢測領域意義最重大、也是最困難的難題之一。
這也正是Illumina公司將其成立的液體活檢公司命名為「Grail（聖杯）」的原因。2016年國際測序平台霸主Illumina宣布成立Grail公司，專註液體活檢領域，力圖通過對血液中的少量腫瘤DNA進行高通量測序並發現早期腫瘤，其A輪投資達到1億美元。2017年3月，Grail完成9億美元B輪投資。
隨著ctDNA檢測技術的不斷發進步，目前這一領域我們認為已經找到相對可靠的技術方向，所需要的更大程度上是靈敏度的提升、方法學的完善，以及由科研向臨床的經驗/數據積累。
?要實現早期篩查，還要能夠提供定位信息：早期腫瘤確診困難，要實現早期篩查，不僅應當檢測到血液中的早期腫瘤標誌物（回答有和無），還應當能追溯到腫瘤原發灶位置信息（回答在哪裡），只有這樣才能為腫瘤干預提供有意義指導。在這一方面，相對於其他方法如數字PCR、基因晶元等，基因測序覆蓋的範圍和靈活程度更優，信息量更充分，也是目前研究的主攻方向之一，已經產生了很多有意義的成果。
由於身體中的每個組織都有其獨特的甲基化形式，所以可以根據該特性來對組織進行定位。鵾遠基因創始人，美國加州大學聖地亞哥分校生物工程系張鵾教授及其團隊於2017年3月6日《NatureGenetics》發表重要論文，張鵾教授團隊收集了10個不同的組織（肝臟，腸，結腸，肺等）的基因組數據，並進行了整合和分析。對ctDNA進行甲基化測序，通過篩查CpG甲基化單倍型（CpGmethylationhaplotypes）標籤，有望在實現ctDNA早期檢測的同時判斷組織來源，具有重大理論和實際應用意義。
基因測序領域最大的殺手級應用，早期篩查市場空間巨大：相對其他腫瘤基因檢測技術，早期篩查面向有罹患腫瘤風險的正常人群，市場空間巨大。如按國內每年體檢人次5億人次計算，如10%人群能進行腫瘤早期篩查，每人次收費3000元，則市場規模在千億級別，遠高於NIPT和腫瘤用藥檢測。一旦市場鋪開，早期腫瘤篩查有望成為基因測序領域最重磅的殺手級應用。
腫瘤風險預測：機會同樣廣闊，但基礎研究和數據積累任重道遠
與重在發現早期腫瘤徵兆的早期篩查相對應的，腫瘤風險預測旨在揭示健康人群的遺傳特性及罹患腫瘤風險，為生活習慣改善和腫瘤的預防提供參考。由於使用人群廣泛，這一服務市場規模同樣驚人。
最著名的案例為美國影星安吉麗娜朱莉因其腫瘤家族史及自身攜帶BRAC1基因突變而於2013年接受預防性雙側乳腺切除術，以大幅降低其乳腺癌患病幾率。兩年後，朱莉進一步切除卵巢及輸卵管。這一事件曾在美國引起BRAC1及BRAC2基因檢測的熱潮。
?腫瘤風險預測的難度不在於基因檢測本身，而在於只有完成大規模基因與疾病數據的積累，才對於基因變異有足夠的解釋能力。
?但研究較充分的基因和位點十分有限：囿於基礎研究水平和腫瘤發生的高度複雜性/異質性，目前腫瘤風險預測能覆蓋的癌種和提供的信息仍十分有限，僅在部分人群中對少數腫瘤與少數基因的關係有較明確認知。因此，要真正誕生覆蓋較多的癌種，具有較強風險預測和解釋能力的臨床產品，仍需要大量的基礎研究探索和海量人群數據積累，而這一切需要漫長的時間、高額的研究投入和數代生物學/基礎醫學工作者的艱苦努力。腫瘤風險預測之路，任重道遠。
腫瘤基因檢測企業的兩大核心競爭力在於技術優勢與渠道優勢
與科研服務和NIPT相比，可以清晰地看到腫瘤基因檢測特別是液體活檢領域可優化環節多，技術要求高，複雜度和難度大，檢測技術的性能對結果的影響極其顯著（正如測序儀領域Illumina產品的基本原理和大體工藝人盡皆知，卻罕有人得以成功模仿和匹敵）。因此，腫瘤基因檢測是「技術含量」更高的領域，具備技術優勢的企業值得重點關注。
另一方面，由於腫瘤基因檢測的複雜性和高技術難度，對病人經濟能力、樣本量、以及醫生運用和理解基因檢測的水平提出了很高要求。所以無論是現在還是將來，國內有能力開展和運用腫瘤基因檢測，並掌握有足夠符合要求病人的醫院數量不會太多，每一家醫院合作的基因檢測企業數量也有限。因此能夠獲得多少張基因檢測「門票」，也決定了未來企業的行業地位。
消費級基因測序：魚龍混雜，渠道銷售決定一切
理論上，基因組蘊含著影響機體生老病死及繁衍生息的一切遺傳密碼，對個人的基因組、轉錄組和表觀遺傳組學解讀可以獲得個人在基因祖源、生活習慣、智能、體質、個性、特長等多方面信息（典型的特徵如酒精分解能力和乳糖耐受能力）。因此基因檢測完全具有開發消費級產品的空間。
但同樣由於當前科學發展水平對基因組信息的理解依然十分局限，實際具備較高解讀價值的項目非常有限，目前市場上的消費級基因檢測產品魚龍混雜，許多所謂「天賦基因」「特徵基因」是以個別研究報道以偏概全的誇大，甚至無中生有的穿鑿附會，市場仍處於相對無序階段。在這一尚未成熟規範的市場，渠道和銷售能力對企業的收入利潤成長最為重要。
投資建議
測序技術的演化和進步是測序市場發生髮展的原動力。當前第三代測序成熟和大規模應用仍需時日，未來很長時間內二代測序仍將是測序市場的中流砥柱。對測序平台性能和價值的衡量應當緊密圍繞讀長、通量、準確度和成本四個因素進行考量。在進行不同目的的基因檢測時，對測序深度和的覆蓋度的權衡是成功測序策略的關鍵。
測序上游產品技術壁壘極高，國際市場基本被Illumina和ThermoFisher瓜分，對國內下游服務企業造成較大成本壓力。國內企業擁有自主測序平台能有效提升企業整體競爭力，但應仔細考察其技術來源和性能指標。
我們重點看好國內企業在下游測序服務市場有所作為。不同細分領域方面：研究服務市場目前相對飽和，競爭激烈，未來技術進步有望創造行業重新集中的契機；生育健康市場目前已有比較成熟產品，是當前基因測序產業收入規模最大的細分市場，未來仍將大概率保持穩健快速成長，相關公司也已在登陸A股市場進程中；腫瘤基因測序特別是早期腫瘤篩查——液體活檢領域是基因測序領域下一個最有希望的「殺手級應用」和投資重點，其潛在市場空間遠大於生育健康類服務，但技術難度大，目前仍在成熟成長，由科研向臨床轉化階段，企業的技術能力和渠道能力十分關鍵；消費級測序領域產品化空間廣闊，但目前規範化程度低，魚龍混雜，銷售能力是最重要制勝法寶。
我們關注的基因測序領域重點公司
華大基因：國內基因測序龍頭，業務全面豐富
華大基因是國內基因測序方面歷史最悠久，收入規模最大、業務最全面的龍頭企業之一。華大基因的主營業務為通過基因檢測等手段，為醫療機構、科研機構、企事業單位等提供基因組學類的診斷和研究服務。
其業務主要有生育健康基礎研究和臨床應用服務、基礎科學研究服務、複雜疾病基礎研究和臨床應用服務、藥物基礎研究和臨床應用服務等，業務涵蓋從基礎研究到前沿應用的廣闊領域。同時，2013年公司控股股東華大控股收購了美國研發基因測序儀的上市公司CompleteGenomics，為公司提供了自主測序平台及相關技術。
公司總部位於深圳，在北京、天津、武漢、上海、廣州等國內主要城市設有分支機構和醫學檢驗所，並在香港、歐洲、美洲、亞太等地區設有海外中心和核心實驗室，已形成「覆蓋全國、輻射全球」的網路布局。
2016年，公司實現營業收入17.1億元，凈利潤3.5億元，其中扣非歸屬凈利潤2.37億元。公司目前正在IPO申報進程中。
貝瑞和康：NIPT業務有特色有實力，產品+服務雙線推進
貝瑞和康主營業務為以測序為基礎的基因檢測服務與設備試劑銷售，公司致力於基因測序技術在醫學臨床領域的轉化與應用，提供「無創式」基因檢測項目。依託高通量測序分子診斷平台，憑藉自主研發的核心技術，構建覆蓋生育健康、腫瘤分子檢測與診斷的多層次產品及服務體系。
公司業務主要分為兩大類：面向醫院及第三方醫學實驗室的醫學產品及服務，以及面向科研高校院所的基於高通量測序的基礎科研服務。報告期內，公司覆蓋的NIPT檢測樣本數達59.5萬例，醫學檢驗收入8.78億元，公司NIPT業務在國內有較強影響力，既能為醫療機構提供NIPT檢測服務，又能以產品形式提供測序儀及試劑盒，適應不同級別醫療機構的不同需求。2016年，試劑銷售和設備銷售合計收入佔主營業務收入的比重達到30.56%。
公司總部位於北京，在北京、上海、青島、成都設有4個檢驗所，並在香港設有子公司。貝瑞和康通過杭州貝瑞進行測序儀和試劑生產，並通過北京貝瑞進行銷售，與多家醫院合作共建實驗室，逐步建立覆蓋全國的渠道網路。
2016年，公司實現營業收入9.2億元，歸屬凈利潤1.5億元，扣非歸屬凈利潤1.4億元。公司正在推進借殼天興儀錶上市進程中。
鵾遠基因：甲基化高通量測序技術領先，腫瘤基因組學領域優秀企業
鵾遠基因（SingleraGenomics）由知名華人科學家高遠教授（約翰霍普金斯大學），張鵾教授（加州大學聖地亞哥分校）聯合其他創始人CEO張江立、COO劉強、CTO劉蕊博士共同組建。
位於上海及美國加州聖地亞哥的鵾遠基因公司，在單細胞測序、DNA甲基化測序以及生物信息學方面擁有獨有的專利技術；公司主要產品服務包括腫瘤診斷及個性化治療、無創產前診斷等；公司致力於發展精準醫療，努力為病人提供早期、精準的診療信息。目前產品包括腫瘤熱點突變和藥物代謝基因檢測、肺癌RNA融合基因檢測、BRAC1、BRAC2遺傳突變檢測、外周血樣本腫瘤ctDNA檢測等。
我們認為公司在甲基化測序和生物信息學方面有自己的特色和領先性，公司在腫瘤早期診斷方面具有一定優勢，不僅能以較高靈敏度捕獲和檢測血液腫瘤中的ctDNA片段，還能通過甲基化信息指示其組織來源，為尋找腫瘤原發灶提供幫助，這對於ctDNA液體活檢的臨床使用化具有重大意義。
公司與復旦大學泰州健康科學研究院簽署精準醫療戰略合作協議，在合作中鵾遠基因將利用自己的專利單細胞測序技術和甲基化靶向測序技術以及其他國際領先的NGS測序技術專利與復旦泰州研究院共同開展20萬人大型人群隊列中常見惡性腫瘤的跟蹤隨訪工作，力求在多個癌種中開發出高特異度和靈敏度的早期無創檢測方法，從而建立癌症風險評估、預防和早期篩查的系統解決方案
2016年8月22日，鵾遠基因宣布成功完成2000萬美金的A輪融資。
博聖生物：全國性的出生缺陷防控綜合服務商
杭州博聖生物技術有限公司是提供出生缺陷防控一站式綜合解決方案的專業機構，專註於提供產前篩查、產前診斷、新生兒遺傳代謝病篩查，遺傳診斷等項目的技術與服務。
博聖生物搭建了完整的免疫學篩查技術、基因晶元技術、高通量基因測序技術和串聯質譜技術等多層次技術平台，專註為國內出生缺陷防控領域客戶提供篩查與診治、產品與服務、培訓與公益救助的一體化解決方案，是優生遺傳領域的行業先行者和引領者，近年經營業績一直呈現30%以上的年均增長速度。
目前，博聖每年的檢測量達到3500萬人份，每年避免超過1萬名出生缺陷患兒的社會負擔。2016年，公司的銷售額預計超過7億元。
2015年1月8日，迪安診斷出資23252萬元受讓博聖生物的25%股權。
2016年9月，迪安診斷全資子公司杭州意崢向博聖生物增資12,000萬元，並以6000萬元受讓博聖生物增資后4%股權。完成上述增資及股權轉讓后，杭州意崢和迪安診斷共持有博聖生物35%股權，博聖生物業績承諾為2015年凈利潤不低於10140萬元、2016年凈利潤不低於13182萬元、2017年凈利潤不低於17136.6萬元。
燃石醫學：腫瘤基因組學轉化先鋒
?燃石醫學成立於2014年3月，總部位於北京，其第一家醫學檢驗所位於廣州，隨後在上海建立了研發中心，總佔地面積10000多平方米。燃石醫學專註於腫瘤患者個體化治療指導，以二代測序及醫學生物信息學為核心，常規腫瘤分子病理檢測為基石，致力於打造腫瘤個體化治療臨床檢測服務及科研一站式解決方案。燃石醫學更是唯一一家擁有臨床醫學部的第三方臨床檢驗機構。
公司先後開發了肺癌靶向葯檢測Panel，甲狀腺癌良惡性判斷檢測Panel，肺癌液體活檢基因檢測Panel，以及多癌種的遺傳易感基因檢測Panel。當前產品涵蓋腫瘤個體化基因檢測、腫瘤個體化液體活檢、遺傳性腫瘤檢測、良惡性判斷等領域。
2017年2月16日，燃石醫學-CTONG聯合實驗室順利通過美國衛生及公共服務部（HHS）醫療保險及醫療補助服務中心（CMS）審查，獲得美國臨床實驗室改進法案修正案（CLIA）認證證書，成為第一間（也是目前唯一）獲得美國CLIA認證的ctDNA和腫瘤組織二代測序（NGS）臨床檢測實驗室。
2016年12月28日，燃石醫學宣布完成總額為3億元的B輪融資。此前，燃石醫學已完成兩輪融資，分別為2014年A輪4,300萬元和2015年A+輪1.5億元。
安諾優達：科技服務+產前診斷+腫瘤基因檢測三線發展
安諾優達基因科技成立於2012年，總部位於北京，專註於新一代基因組學技術在人類醫學健康和生命科學研究兩大領域的產業化應用，業務涵蓋胎兒產前檢測、胚胎植入前遺傳學檢測、液體活檢、腫瘤基因檢測、血液病基因檢測等多個領域。
在科技服務領域，安諾基因作為安諾優達旗下註冊品牌，在基因組學、轉錄組學和表觀遺傳學等多組學水平與國內外高校院所和研發機構廣泛開展科研合作，涉及領域包括人類重大疾病基礎研究、動植物分子育種、遺傳與進化、環境微生物和生態等。
公司已經在已在生育生殖健康、腫瘤個性化診療和基因體檢幾大方向形成了優秀的產品體系和品牌效應，推出了包括無創產前DNA檢測、ctDNA檢測、NGS腫瘤個體化用藥指導基因檢測、血液病基因檢測、乳腺癌/卵巢癌基因檢測在內的一批優秀的高通量測序臨床應用項目。
2017年3月21日，安諾優達在北京召開新產品發布會，正式推出近日獲得食品藥品監督管理總局（CFDA）註冊認證的新款桌面式高通量基因測序儀NextSeq550AR，該測序儀是Illumina公司與安諾優達合作開發的新一代桌面式高通量基因測序儀，主要用於產前檢測，具備極強的臨床和學術應用延展性，包括PGS、液體活檢、FFPE測序、遺傳病檢測等都可以在此測序平台上進行試劑盒的開發和註冊。
世和基因：腫瘤基因檢測標的，北陸葯業參股企業
世和基因是癌症個體化醫療診斷領域的優秀企業，世和基因北美總部坐落在加拿大多倫多，總部落戶於南京，此外世和在美國斯坦福大學設有生物信息學分部。
世和基因產品主要包括全景癌症基因檢測、健康人癌症預警檢測、21基因表達預后及複發風險預測、視網膜母細胞瘤分子基因檢測、科研合作項目等。2016年，公司推出針對血液系統腫瘤（包括淋巴瘤），結合DNA／mRNA高通量測序的檢測產品——血默勝，對390個基因進行DNA測序檢測，並結合全mRNA測序更加全面的反映基因融合和表達，是國內首個全面覆蓋各類型血液系統腫瘤的檢測產品。
A股上市北陸葯業先後於2014年和2016年投資和增資世和基因共計6000萬元，持有世和基因22.7273%的股權。公司公告指出，「世和基因擁有完全自主開發的高通量癌症基因富集提取、測序和生物信息學分析技術並處於國際領先地位。該項服務在國內擁有極高的技術門檻。」
風險提示
行業監管政策風險；行業檢測樣本放量不達預期。
（完）
股市有風險，投資需謹慎。本文僅供受眾參考，不代表任何投資建議，任何參考本文所作的投資決策皆為受眾自行獨立作出，造成的經濟、財務或其他風險均由受眾自擔。
熱門推薦
留言回覆
