白血病最新研究進展

2017年7月27日/

BIOON/---

是一類造血

惡性克隆性疾病。克隆性白血病細胞因為增殖失控、分化障礙、凋亡受阻等機制在骨髓和其他造血組織中大量增殖累積，並浸潤其他非造血組織和器官，同時抑制正常造血功能。臨床可見不同程度的

、出血、感染髮熱以及肝、脾、淋巴結腫大和骨骼疼痛。據報道，各地區白血病的發病率在各種

中占第六位。

按起病的緩急可分為急、慢性白血病。急性白血病細胞分化停滯在早期階段，以原始及早幼細胞為主，疾病發展迅速，病程數月。慢性白血病細胞分化較好，以幼稚或成熟細胞為主，發展緩慢，病程數年。按病變細胞系列分類，包括髓系的粒、單、紅、巨核系和淋巴系的T和B細胞系。臨床上常將白血病分為淋巴細胞白血病、髓細胞白血病、混合細胞白血病等。

除慢性粒細胞性白血病外，急性白血病、慢性淋巴細胞白血病都具有多種不同預后指標，根據不同的指標，可以將這些患者分為不同預后層次，從而採取不同強度的治療。因此，現代醫學對於白血病的認識越來越細化，所有患者在確診后都應該儘可能完善各種預後分層所需要的全面檢查，然後制定個體化的治療方案。這些預后指標中，尤其以染色體和各種基因異常為重要。

針對近年來白血病研究取得的進展，小編進行一番盤點，以饗讀者。

在一項新的研究中，來自加拿大學健康網路（University Health Network）和多倫多大學等研究機構的研究人員將急性髓細胞性白血病（Acute myeloid leukemia, AML）複發的起源追蹤到稀少的治療抵抗性的白血病

，這些白血病

在疾病確診時尚未開始化療之前就已存在於體內。針對這種侵襲性的癌症，他們也從發生疾病複發的不同患者體內鑒定出兩種不同的幹細胞樣（stem-cell like）細胞群體。在此之前，他們已證實這種侵襲性癌症是由骨髓中的造血幹細胞開始產生的。這些發現對導致這種疾病複發的

類型提供重要的見解，並且能夠有助加快尋找新的前期療法。相關研究結果於2017年6月28日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Tracing the origins of relapse in acute myeloid leukaemia to stem cells」。論文通信作者為大學健康網路瑪嘉烈公主癌症中心高級研究員、多倫多大學分子

學系教授John Dick博士。論文第一作者為博士后研究員Liran Shlush博士和科研副助理Amanda Mitchell博士。

Dick博士說，「首先，我們想知道這些血液樣品之間存在的類似性和差異。我們開展詳細的遺傳學研究，並且利用全基因組測序研究了確診時的DNA的每個部分和疾病複發時的DNA的每個部分。接著，我們研究了

變化在哪些細胞中發生。」

這種兩部分方法捕獲到僅在疾病複發時觀察到的一組突變，這使得這些研究人員能夠利用幾年前在Dick實驗室開發出的工具對白血病幹細胞和正常的幹細胞進行篩選和分類，從而將注意力集中於導致疾病複發的特定

類型上。

來自澳大利亞國立大學（AUN）的研究人員正在開發一種療效優於標準化療的針對惡性白血病的新型療法。

來自AUN約翰柯丁醫學院的首席研究員Nadine Hein博士解釋說他們已經用這種新療法成功治療了患高度惡性的急性髓性白血病（AML）的小鼠。他們使用了一種叫做CX-5461的化合物靶向癌細胞的蛋白生成過程。

JCSMR的ACRF癌症生物學和治療學系系主任Ross Hannan教授認為基於現有的具有潛力的臨床前實驗，研究人員已經在澳大利亞完成了一項使用該藥物治療血癌的1期

，相關結果將在年前發表。

在一項新的研究中，來自美國喬治亞大學和日本東京大學的研究人員鑒定出兩種最為常見的骨髓性白血病的一種新的藥物靶標，並且找到一種阻止這種疾病的最為侵襲性類型的方法。相關研究結果於2017年5月17日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Cancer progression by reprogrammed BCAA metabolism in myeloid leukaemia」。

通過阻斷一種被稱作BCAT1的蛋白，這些研究人員能夠阻止小鼠體內和來自白血病患者的人血液樣品中的癌細胞生長。

BCAT1蛋白激活一組被稱作支鏈氨基酸（branched-chain amino acid, BCAA）的氨基酸代謝。BCAA是所有細胞中的必需構成單元，因而是侵襲性白血病細胞生長所必需的。BCAT1也促進腦瘤和肺瘤產生。

早期的研究已表明BCAT的功能是降解大多數健康組織中的BCAA。這項新的研究首次證實白血病細胞並不降解BCAA，而是利用BCAT1通路產生它們。通過阻斷這種蛋白，這些研究人員能夠逆轉這種疾病的侵襲性。

檢測癌細胞中

長度的技術可能是預測兩種血液癌症病人未來結果的關鍵。這種檢測技術再結合目前使用的其他方法或許可以幫助醫生為病人選擇最合適最有效的治療選擇。

來自卡迪夫大學醫學院的研究人員共分析了134名骨髓瘤病人，80名MDS病人和95名AML病人的樣本，研究端粒長度是否影響這些血液癌症病人的生存。他們從病人癌細胞中提取了染色體，利用之前開發的一種叫做單個端粒長度分析（Single Telomere Length Analysis）的方法對每個樣本的端粒長度進行測量。隨後將端粒長度與病人的醫療記錄進行匹配分析對病人疾病進展和生存情況的影響。

研究人員發現雖然目前的評價系統能夠比較好的指示病人生存時間，但是端粒長度對生存有顯著的獨立影響。根據目前系統評價為「良好」或「標準」風險的骨髓瘤病人如果端粒較短，他們的平均生存時間與高風險組中長端粒病人相同。該研究中大多數MDS病人歸為「低風險」，與骨髓瘤病人相同，研究人員發現端粒長度對病人生存有顯著影響。

最近，來自佛蒙特大學(University of Vermont)的研究人員通過研究發現了一種能夠高度預測白血病的特殊蛋白標記，這或為未來研究人員開發治療兒童癌症的新型療法提供新的希望，相關研究刊登於國際雜誌Nature Immunology上，文章中，研究者表示，特定蛋白質之間的競爭或會引發一定的失衡，最終導致白血病發生。

這項研究中，研究者發現，蛋白質STAT5的激活能夠引發導致急性淋巴細胞性白血病（ALL）的其它多種蛋白之間發生競爭；如果能夠開發一種藥物來抑制STAT5的原始激活並且恢復這些蛋白質之間的自然平衡，ALL或許就能夠被有效治療。

文章中，研究人員採用了一種創新性的方法將特殊的小鼠模型、患者樣本以及高通量的DNA測序、

及

分析進行結合，研究結果表明，攜帶失衡蛋白（STAT5和IKAROS或NF-kB）的比率越高的患者，其預后結果較差。研究者Frietze重點研究如何克服IKAROS突變，他解釋道，當前

測序被用於風險分層的患者，同時還能給我們提供治療性的靶點；然而我們使用測序信息的方法還仍有限；本文研究就為研究者們提供了一種新方法來對不同的患者進行風險分層，從而幫助鑒別出處於高風險或疾病容易複發的患者，同時還能夠鑒別出急需進行集中療法來治療疾病的患者。

由bellvige生物醫學調查研究所（IDIBELL）的Manel Esteller博士領導的表觀

學和

生物學項目組（PEBC）研究人員發現了一種表觀

學損傷導致T細胞急性淋巴細胞白血病的方式。這篇文章發表在Leukemia雜誌（血液學領域頂級雜誌）上，它將

損傷與一個強悍的致癌基因的激活聯繫在一起，該致癌基因的激活可以使免疫系統中的T細胞癌變導致這種疾病。 「我們發現60%的急性T細胞白血病患者體內的T細胞中一個叫做NUDT16的基因失活，該基因的正常功能是降解其他潛在的危險基因。NUDT16基因的缺失導致一個著名的致癌基因-C-MYC自由表達，從而將這些正常的T淋巴細胞轉變成了癌細胞。」ICREA研究人員、巴塞羅那大學

學教授Esteller博士解釋道。

「有意思的是NUDT16基因並不是在

物質水平缺失，因此可以通過現有用於其他白血病和淋巴瘤的的

藥物再度激活該基因。因此也值得檢測一下這些高度依賴於C-MYC基因的白血病是否對靶向NUDT16這個蛋白的藥物更敏感。」他補充道。

近日，來自邁阿密大學米勒醫學院西爾維斯特綜合癌症中心的研究人員發現p300蛋白可以阻止骨髓增生異常綜合征（MDS）發展成為急性髓性白血病（AML），p300是一種可以促進DNA乙醯化的蛋白，這項研究發表在Leukemia上。

p300蛋白及CBP是一個叫做組蛋白乙醯轉移酶的家族成員。通過給組蛋白添加乙醯基團，它們可以幫助開啟基因。此前研究已經表明p300和CBP能夠在某些條件下促進癌症。然而在這項研究中，研究團隊發現缺失p300的小鼠迅速發展成了白血病，令人驚訝的是，儘管CBP和p300具有相似結構，但是清除CBP並沒有類似效應。

「當我們清除p300后，所有小鼠都患上了白血病。」Nimer說道，「這表明在這種特殊情況下，p300是一個

抑制因子，這為我們了解MDS如何發展成為AML提供了新觀點，而CBP沒有任何作用令我們感到驚訝。」

近日，來自義大利的科學家在自然旗下期刊Leukemia上發表了一項最新研究進展，他們發現一種組蛋白去乙醯化酶抑製劑能夠選擇性殺傷發生某個基因重排的B前體細胞急性淋巴細胞白血病（BCP-ALL），該研究為這種難治白血病亞型的治療提供了新的潛在藥物。

攜帶CRLF2和JAK2基因變異的白血病細胞存在JAK/STAT信號途徑的異常，並且病人往往預后情況不好。HDAC抑製劑givinostat/ITF2357能夠通過抑制JAK/STAT途徑在全身型幼年特發性關節炎和骨髓增殖性

的治療方面發揮作用。這些發現讓研究人員意識到givinostat這種藥物可能對發生CRLF2重排的BCP-ALL也有作用，目前這種白血病還沒有有效的治療方法。

在這項研究中，研究人員發現givinostat能夠抑制發生CRLF2重排的BCP-ALL細胞系的增殖，並誘導

。與之類似，givinostat還可以殺死發生CRLF2重排的病人體內的白血病細胞，但是對正常的造血細胞沒有影響。研究人員還發現在低劑量情況下，givinostat能夠下調JAK/STAT信號途徑中的基因表達，抑制STAT5的磷酸化。

研究人員在在體內實驗中觀察到givinostat能夠顯著抑制人源化腫瘤異種移植模型體內

的生長。重要的是，givinostat能夠殺死抵抗ruxolitinib的細胞，增強目前所使用的化療藥物的作用效果。因此givinostat與傳統化療藥物聯合或代表了治療這種難治白血病亞型的一種有效方法。最後，givinostat對癌細胞的選擇性殺傷作用能夠有助於降低藥物強度，降低毒性和相關併發症。

針對成年急性髓細胞白血病（acute myeloid leukemia, AML）患者的一項新的大型研究將80種癌症相關基因突變與5種AML亞型相關聯，這5種AML亞型可通過特異性的染色體異常加以確定。在未來，這些發現可能有助指導基因突變測試和治療決策。

在來自美國俄亥俄州立大學綜合癌症中心阿瑟-詹姆斯癌症醫院和理查德-斯洛夫研究所的研究人員的領導下，這項研究包括1603名新確診的成年AML患者，這些患者在美國多個中心開展的癌症與白血病B組/

學臨床試驗聯盟（Cancer and Leukemia Group B/Alliance for Clinical Trials in Oncology）

中接受治療。

這些研究人員將確定著34種AML亞群的細胞

學異常與80種癌症相關基因的突變狀態相結合在一起，產生一種「

印記（oncoprint）」，即針對與每種AML亞群相關的基因突變進行簡明的表格總結。

科學家在癌細胞內發現兩個信號蛋白能夠讓癌細胞抵抗化療，研究表明阻斷這兩種蛋白能夠增強化療對人類白血病小鼠模型的治療效果。相關研究結果發表在國際學術期刊Nature Medicine上。

辛辛那提兒童醫院醫學中心的研究人員發現在治療中阻斷c-Fos和Dusp1這兩個蛋白能夠治癒一些受激酶驅動且抵抗治療的白血病和實體瘤。這些癌症包括FLT3驅動的急性髓系白血病（AML），EGFR和PDGFR驅動的肺癌，HER2驅動的

以及BCR-ABL驅動的慢性髓系白血病（CML）。

研究人員通過對小鼠白血病細胞和病人提供的人類CML細胞進行表達分析發現了c-Fos和Dusp1。分析結果表明在BCR-ABL陽性且對化療抵抗的人類CML細胞中c-FOS和DUSP1的表達水平非常高。

2001年，美國

對

公司開發的藥物甲磺酸伊馬替尼（Imatinib Mesylate）進行了重點審查，該藥物的商品名稱為格列衛，其能夠用來治療慢性粒細胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）。

最近，一項刊登在國際雜誌New England Journal of Medicine上的研究報告中，來自美國霍華德-休斯醫學研究所的研究人員通過進行11年的追蹤調查研究發現，格列衛能夠使得CML患者的總體存活率達到83.3%，據美國國家癌症研究所數據顯示，在2001年格列衛被

批准前，CML患者在

后5年的存活率不到三分之一。

醫學博士Brian Druker表示，我們在全球超過16個國家的177個癌症研究中心中招募了1106名CML患者進行研究；該療法治療的長期成功也就證實了最早我們利用格列衛進行

中所觀察到的可喜結果，本文研究強調了這一觀點，即研究者們能夠開發出有效且無毒的治療方法。

格列衛的發現為科學家們迎來了個體化癌症療法的新時代，同時也能夠幫助研究人員在不損傷健康細胞的情況下來關閉能夠促進癌症發生的細胞的功能。在一篇社論文章中，NEJM雜誌的副主編，哈佛醫學院的研究人員Dan Longo教授表示，伊馬替尼改變了一切，該藥物的開發從根本上改變了

學的研究現狀，其能夠獲取對分裂細胞採取行動的主動權對於我們理解個體癌症的發生機制非常關鍵。

除了能夠治療CML患者外，格列衛還能夠有效治療多種類型的癌症，比如兒童的CML以及胃腸道間質瘤（GIST），近來一項來自JAMA Oncology雜誌的研究結果發現，利用格列衛治療的GIST患者中有近乎四分之一的患者的生存期都超過了10年。研究者Michael Heinrich博士表示，在格列衛被開發的15年前，惡性GISTs患者往往會面臨僅有18個月的生存期，而如今在格列衛的治療下，有些患者的壽命甚至延長了10年以上。（生物谷 Bioon.com）