秦駿組揭示調控前列腺癌轉移的新機制丨BioArt學術推薦

BioArt按：儘管大多數前列腺癌患者會出現PTEN的缺失或PI3K/AKT信號通路異常激活，然而如何解釋在小鼠前列腺上皮細中特異性敲除PTEN卻不能形成高轉移性前列腺癌？3月20日，The Journal of Clinical Investigation雜誌在線發表了中科院上海健康科學研究所秦駿課題組題為「AKT-mediated stabilization of histone methyltransferase WHSC1 promotes prostate cancer metastasis」的研究論文，該論文揭示組蛋白甲基轉移酶WHSC1協同PTEN缺失促進「惰性」（indolent）腫瘤向高轉移性前列腺癌演變的分子機制，為臨床的診斷和治療提供新的靶點和思路。

論文解讀：

前列腺癌是男性生殖系統最常見的惡性腫瘤，發病率隨年齡而增長，且具有明顯的地區差異。更為重要的是的流行病學特點是初診晚期病人多，約30-40%病患有遠端轉移，並且預后明顯差於歐美國家。造成這種現象一方面是由於缺乏有效的診斷方法。目前採用的血清前列腺特異性抗原（PSA）檢測，並不能準確區分「高危害」與「非轉移休眠性」（Indolent）前列腺癌。因而造成我們不能對於高危病人做出早期發現和干預；而相反對於Indolent前列腺患者的過度診斷和治療目前也亟待解決。

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臨床上，前列腺癌的演進有著不同病理學階段，如正常上皮→上皮異常增生→低級別上皮內瘤變→高級別上皮內瘤變→局限性前列腺癌→浸潤性癌，這些轉變都可以與一些關鍵因子的突變或者表達相關，如PTEN突變、TMPRSS2-ERG易位、NKX3.1表達下調和MYC表達上調等。

目前的研究表明，PTEN是前列腺癌中最為廣泛突變的抑癌基因，約有20%～40%的原發性前列腺癌具有PTEN基因表達的下降，更為重要的是約70%的轉移性前列腺癌病人呈現PTEN的缺失或者PI3K/AKT信號通路的異常激活。與臨床病人數據相一致，小鼠前列腺上皮細特異性敲除PTEN可以自發形成高級別前列腺上皮細胞內瘤（High Grade Prostatic Intraepithelial Neoplasia），但卻不能形成高轉移性前列腺癌（Wang, et al. Prostate-specific deletion of the murine Pten tumor suppressor gene leads to metastatic prostate cancer. Cancer cell 4.3 (2003): 209-221.）。因此尋找及鑒定關鍵信號通路或因子能夠協同PTEN缺失促進前列腺癌惡性演變的分子機制可以推動臨床上休眠性腫瘤向高侵襲性腫瘤轉化的發病機理的進一步研究。

此前已有的一些研究表明，ERG、NCoA2、Sox9、KrasG12D的過表達以及p53、PHLPP1、NKX3.1等的敲除可以顯著地促使PTEN缺失的腫瘤發展成為高侵襲性腫瘤。特別值得一提的是，秦駿博士在貝勒醫學院完成的一項工作表明PTEN缺失可以誘發TGF-β信號通路負反饋激活。而在高轉移性腫瘤中，核受體COUP轉錄因子II的表達顯著上升，並通過與Smad4的相互作用抑制TGF-β信號通路，打破「生長屏障」，最終促使高侵襲性前列腺癌的產生（下圖）。

2015年，密西根大學Chinnaiyan實驗室和紀念斯隆-凱特琳癌症中心Charles Sawyers實驗室合作在Cell上發表文章，通過對於晚期前列腺癌患者的骨骼、淋巴結等的轉移性腫瘤進行外顯子、轉錄組測序，發現幾乎90%的晚期前列腺癌患者都攜帶有可以被現有或新的癌症藥物靶向的遺傳突變, 揭示PI3K/AKT、 p53、WNT、DNA修復、AR、ETS等信號通路以及染色質修飾重塑相關的酶及效應分子在前列腺癌轉移和內分泌治療耐受中可能發揮重要作用（下圖）。但總體來說，促使前列腺癌發生髮展，特別是表觀遺傳調控如何促使休眠性腫瘤（Indolent）向高侵襲性前列腺癌轉化的機制還有待進深入研究。

在這項研究中，來自中科院健康科學研究所博士研究所李霓、袁懷瑞等在秦駿研究員的指導下，利用遺傳小鼠模型證明組蛋白甲基轉移酶WHSC1（Wolf-Hirschhorn syndrome candidate 1）可以促進前列腺癌細胞遠端轉移。WHSC1作為組蛋白甲基轉移酶可以通過調節gene body區組蛋白H3K36me2甲基化水平進而調控某些基因的表達。從分子機理上來講，該研究揭示了AKT直接磷酸化WHSC1-S172位點，阻止WHSC1被CRL4（Cdt2）E3泛素化降解。前列腺癌中WHSC1的升高，一方面可以通過AKT-WHSC1-mTORC2正反饋迴路，激活AKT信號；另一方面，WHSC1正向調控Rac1轉錄，促進前列腺癌細胞的遷移和侵襲（下圖）。

工作模型

此外，秦駿研究組還通過與上海交通大學仁濟醫院薛蔚教授仁濟醫院合作，證明WHSC1及其調控信號與病程進展及腫瘤複發緊密相關。

綜上所述，該研究闡明了表觀調控因子WHSC1與細胞內關鍵信號分子CRL4（Cdt2）、AKT、Rictor、Rac1作用並促進前列腺癌轉移的機理，研究結果也為臨床診斷和治療提供了新的靶點。

秦駿，博士，現任中科院健康科學研究所研究員，中組織第五批「青年千人」計劃入選者，國家「優青」。秦駿研究員2000年大學部畢業於四川大學生物系，2005年在中科院上海生化細胞研究所獲得博士學位，2005年-2010年在美國貝勒醫學院Sophia Y. Tsai課題組做博后，2012-2014年擔任貝勒醫學院助理教授，2014年回國受聘於中科院健康研究所擔任PI至今。課題組主要研究方向為：1. 表觀遺傳調控在前列腺癌發生轉移以及去勢難治型前列腺癌中的生物學功能；2. 表觀遺傳調控在結直腸癌發生及轉移並著重腸幹細胞惡性轉化的分子機制研究；3. 表觀遺傳在腫瘤微環境中的生物學功能研究。近幾年主要研究成果包括：1）揭示核受體COUP轉錄因子II（COUP transcription factor II，COUP-TFII）通過打破TGF-beta信號通路形成的生長屏障促進前列腺癌的發生髮展的分子機制（2013，Nature）；2）闡明COUP-TFII在腫瘤微環境中調控血管生成並影響腫瘤的發生髮展及轉移的分子機制（2010，PNAS）；3）發現核受體輔調節因子NCoA2在前列腺癌內分泌治療耐受中的重要功能（2014，JCI）；4）闡明組蛋白甲基轉移酶WHSC1協同PTEN缺失促進「惰性」（indolent）腫瘤向高轉移性前列腺癌演變（2017，JCI）。

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