美國麻醉學會對FDA藥物安全警告的回應

2016年12月14日，周三，美國食品藥品監督管理局(theU.S.FoodandDrugAdministration，FDA)發布了一份藥物安全通報，主要內容是：「小於3歲的兒童或者妊娠晚期孕婦接受手術操作時，反覆或者長時間使用全身麻醉藥物或者鎮靜葯可能影響小兒的大腦發育」。FDA定義的長時間指超過3小時。

大量研究數據顯示，長時間或多種麻醉劑的暴露存在可疑的動物毒性作用。但是大量的人類研究數據表明，單一麻醉藥使用與兒童的行為和認知異常沒有相關性。多數（但不是全部）的嬰幼兒研究的確提示，長期和重複的麻醉劑暴露與隨後的兒童學習和認知困難相關。但是，現在還不清楚這種相關性來自麻醉劑自身還是其它混雜因素。為此，一些更為嚴謹設計的臨床研究正在進行。

FDA用於做出結論改變這些藥物標籤的數據已經累積10年有餘，並且自2007年起，已經在3個獨立的FDA諮詢委員會上進行過討論。這個警告旨在提升醫生及患者的關注度，以便他們對低齡幼兒及晚期妊娠孕婦進行手術麻醉前，有足夠的信息用於權衡利弊，從而做出更加明智的決定。

麻醉藥物對行為認知的潛在負面影響仍然不確定。這種潛在風險必須結合所需麻醉與手術(包括需要麻醉的診斷性操作)所帶來的利弊加以綜合考慮；另一方面，臨床醫生及患兒父母也應該注意到推遲必要的外科手術和診斷性操作帶來的可能風險。在現行研究得出更多相關信息之前，家長及醫生術前應該謹慎地權衡每個手術或者診斷性操作的利弊關係。

上述聲明代表了下列所有這些致力於兒童健康和安全組織的共識。

美國婦產科醫師學會(ACOG)就「FDA關於嬰幼兒或孕婦使用全麻藥物或者鎮靜葯的警告」的臨床通報

本領域涉及到臨床醫療範疇，各位醫生應該定期關注。ACOG會通告交流這些重要進展，更新臨床指南。

2016年12月14日，美國食品藥品監督管理局(theU.S.FoodandDrugAdministration，FDA)發布了藥品安全通報。通報指出：FDA評審嬰幼兒或孕婦使用全麻藥物或者鎮靜葯后的警告［1，2］。在這份聲明中，FDA提到將在全麻藥物和鎮靜藥物標籤上增加這些安全警告。FDA警告說「在3歲以下嬰幼兒或妊娠晚期孕婦，多次或者長時間手術或臨床操作中使用全身麻醉藥或者鎮靜藥物，可能影響小兒大腦發育」。

ACOG就FDA有關孕婦部分的這份警告深表關切，認為該警告存在一些重要缺陷：

1

聰明孩童研究項目，即減輕嬰幼兒麻醉相關神經毒性研究項目(StrategiesforMitigatingAnesthesia-RelatedNeurotoxicityinTots，SmartTots，譯者註：SmartTots是由FDA和世界麻醉研究會共同支持建立的民間組織)，僅為兒科研究，並未包括懷孕婦女；

2

由於這些研究的臨床意義並不明確，ACOG擔心FDA的這份警告可能導致醫務人員在對孕婦人群提供有指征的醫療服務時畏怯退縮；

3

FDA在發布這份安全警告前，並沒有向ACOG尋求建議；也沒有ACOG或者其他婦產科醫生參與該安全警告的擬定。基於目前證據，ACOG繼續建議，無論哪個孕期的婦女，在接受任何可能需要在全身麻醉藥物或鎮靜藥物下的醫療治療前，都應尋求有關專業醫生的會診，權衡治療利弊關係，不能拒絕那些可能使用這類藥物的外科手術或治療［3］。

根據FDA的通報，業已發表的研究顯示，懷孕動物、幼年動物和人類兒童接受超過3小時全麻藥物或者鎮靜藥物會導致大腦神經細胞的廣泛消失。在該通報結尾小結部分，詳細羅列著這些得出該警告結論的研究。在非臨床研究，妊娠晚期的靈長目動物暴露於24小時氯胺酮或者5小時的異氟烷聯合笑氣或者5小時的異丙酚，會導致神經元死亡；而在臨床研究中，也僅有暴露於全麻藥物下嬰幼兒數據，並沒有孕婦相關的資料；ACOG也沒有見到任何有關孕婦的相關研究來支持這項FDA聲明。因此，該FDA安全警告存在非常明顯的證據缺陷。

上述一些研究發現的臨床泛化的影響不得而知。孕婦可能因非產科手術或在特定情況下分娩需要使用全身麻醉。在孕期接受非產科手術，往往意味著該手術具有很強的醫療指征。因分娩鎮痛(包括剖宮產術)通常使用的是區域麻醉而非全身麻醉。孕婦及其胎兒在這兩種麻醉下長時間暴露在全身麻醉藥物或者鎮靜藥物的可能性極小。特定情況下，往往是出現了產科併發症的時候，手術時間異乎尋常地增加，並使用全麻(而非區域麻醉)分娩，即使這些麻醉藥物有潛在的危害，胎兒也早在出現其有害性之前娩出。就鎮靜劑而言，孕婦理論上會因為非產科原因(諸如外傷或者疼痛)或者在待產分娩時，由於沒有使用區域鎮痛/麻醉，而可能接受鎮靜治療。在這種情況下，胎兒鎮靜劑的暴露時間也不可能達到動物實驗研究中所提到的有害範圍。

FDA提到，「醫務人員應該權衡嬰幼兒和孕婦使用恰當麻醉的利弊，特別是那些可能超過3小時的外科治療」。ACOG對任何孕期手術都一貫持有同樣說法，也支持這一做法；ACOG也支持應當向病人說明任何潛在的風險。然而，在證據不確切而且胎兒藥物暴露達到損傷閾值可能性極低的情況下，FDA這種將安全警告標籤貼於藥物的規定，可能導致醫患雙方不理智地抗拒使用本該使用的藥物，拒絕本該接受的治療。由此可能帶來諸多問題：推遲那些有醫療適應徵的手術、拒絕治療或者採用非首選醫療手段、以及給病人帶來不必要的不適或者疼痛。此外，該警告也直接與久經考驗的臨床實踐、臨床指南和現行診療規範相抵觸［3］。

FDA安全警告表明，FDA通過一些專家會議或者一些科學研究，諸如SmartTots，調查研究了全麻藥物和鎮靜藥物潛在的副作用。然而FDA並沒有向ACOG、婦產科醫生或者其他從事產科的醫務人員尋求專業建議，考慮這些專業建議才有助於制定出更有價值的安全警告。

1.該FDA安全警告是基於動物和小兒研究；聲明中提到的孕婦安全警告目前尚無人類數據支持。

2.這些研究的臨床意義尚不得而知。此外，孕產婦及其胎兒在該FDA安全警告中規定的時限內，受全麻藥物或者鎮靜葯物有害影響的可能性極低。

3.FDA沒有尋求ACOG和婦產科醫生的專業建議，而這些專業建議將有助於制定出更有價值的安全警告。

4.ACOG擔心該FDA警告會妨礙醫務人員向孕婦提供有醫療指征的治療。

5.婦產科醫生或者其他產科醫務人員應該繼續遵循ACOG現有的臨床指南，見：專家建議474－妊娠期非產科手術。

6.由ACOG、婦產科醫生或其他產科醫務人員參與制定有關產科臨床醫療實踐的安全聲明是非常重要且必要的。