急性淋巴細胞白血病的治療新策略

近年來出現的新型治療策略改善了多種實體腫瘤的治療，急性淋巴細胞白血病(ALL)就是受益之一。前文中盤點了嘌呤核苷類似物、單克隆抗體及其耦聯物、哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)抑製劑、蛋白酶體抑製劑、HDAC抑製劑、DNMT抑製劑、BTK抑製劑、BCL2抑製劑和JAK-STAT抑製劑以及PD-1抑製劑在這類患者中的應用進展。除此之外，本文所述的這幾種新型藥物的抗ALL活性也正在研究中。

‍MEK抑製劑：司美替尼、Pimasertib和曲美替尼

絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號轉導是細胞內重要的信號通路，在細胞的增殖、分化和凋亡走發揮重要的作用。此通路中有三個重要的靶分子，其中之一就是MEK。Ras通路突變很常見，發生於40%的兒科複發性ALL患者中。診斷時檢測到KRAS和NRAS基因突變不會影響ALL預后，但如果在一線治療中發生的突變，患者很有可能產生化療耐葯，OS更差。

司美替尼(selumetinib)是一種小分子MEK抑製劑，體內體外均表現出抗RAS突變的ALL活性。另外，MEK抑製劑聯合PI3K/AKT抑製劑的抗T-ALL作用也在試驗中得到證實。後續仍需開展更多研究來探討MEK抑製劑的抗ALL作用。Pimasertib是一種選擇性MEK1/2抑製劑，在1期試驗中被探討治療多種血液腫瘤(包括ALL)的作用，但2期試驗因臨床獲益的可能性很小被終止。另外，相關研究也在探討曲美替尼(Trametinib)治療其他血液腫瘤的作用，但尚未包含ALL。

PARP抑製劑：Veliparib

腫瘤細胞能夠激活自身DNA的損傷修復機制進行修復，從而導致其對抗腫瘤藥物和放療產生耐藥性，而聚腺苷酸二磷酸核糖轉移酶(PARP)是一種DNA修復酶，在DNA修復通路中起關鍵作用。veliparib是一種新型高選擇抑制PARP的苯並咪唑類化合物，體內外實驗表明本品具有顯著的抑制PARP活性的作用。1期多中心研究評估了veliparib和替莫唑胺治療多種ALL亞型的療效(NCT01139970)。另一項1期研究評估了veliparib和拓撲替康聯合或不聯合卡鉑治療各種血液系統惡性腫瘤包括R/R ALL的療效(NCT00588991)。1期/ 2期臨床試驗正在評估Veliparib、苯達莫司汀和利妥昔單抗治療多種惡性腫瘤包括R/R ALL的療效(NCT01326702)。

FLT3抑製劑：米哚妥林、奎扎替尼、來他替尼

FLT3(FMS樣的酪氨酸激酶3)屬於III型受體酪氨酸激酶家族成員，FLT3基因突變(內部串聯重複突變和激酶區的點突變)以及過度表達將會導致腫瘤的發生，小分子FLT-3受體酪氨酸激酶抑製劑通過阻斷細胞增殖信號的傳導促使腫瘤細胞凋亡，從而對腫瘤疾病進行治療。但目前，FLT-3抑製劑正處於臨床試驗階段。

米哚妥林(Midostaurin)是一種多靶向酪氨酸激酶抑製劑，能抑制FLT3受體信號轉導，相關研究已證實了該葯對FLT3活化的MLL重排ALL和FLT3陽性AML具有細胞毒作用，但該1/2期(NCT00866281)試驗因獲益慘淡被終止。奎扎替尼(Quizartinib)是一種抗FLT3 TKI，研究人員評估了其治療兒童r/r ALL或AML的臨床活性(NCT01411267)。來他替尼(Lestaurtinib)是一種強力TKI，對多種酪氨酸激酶有抑制作用包括FLT-3與JAK2，抗白血病活性已在ALL細胞株和不同ALL亞型的嬰兒及兒童樣本中得到證實，目前正嘗試將這類藥物聯合化療藥物在幼兒ALL中的治療活性(NCT00557193)。

影響治療決策的因素：最小殘留病變

近來有研究表明，治療期間的最小殘留病變(MRD)是一個極其重要的預后指標，MRD水平越高，患者預后越差。基於此，有學者認為通過評估MRD識別出需強化治療的高危患者，排除低危或標危患者，避免治療相關性死亡。

一項大型多中心國際性試驗(AIEOP-BFMALL 2000)探討了MRD在兒童ALL中的應用價值。第33天和第78天測得MRD，所有MRD陰性的患兒隨機接受了標準強度或降低強度的治療，結果顯示4年累積複發率、無病生存率和OS無顯著差異。美國NCCN指南(2015 V1)推薦達分子學CR的患者需要評估MRD。臨床實踐中常規評估MRD的障礙包括可用性差、難操作、成本以及定義/水平標準等。

結語

過去的數十年中，ALL生物學和精準靶向治療方面取得了巨大的進步。隨著基礎免疫學的不斷發展，血液腫瘤的治療不再局限於放化療，細胞免疫治療和單克隆抗體呈現出可觀的治療前景，但同時也會遇到諸多挑戰，如治療相關毒性、藥物用法、獲益人群等。在這個大力倡導精準治療的時代，需要進一步開展研究探討如何應對這些挑戰，才能使這些前景廣闊的藥物真正地受益於更大的血液腫瘤患者群體。

編譯自：New Therapeutic Strategies in Acute Lymphocytic Leukemia.Current hematologic malignancy reports.2017