藥物研發最捨得「砸錢」的十大企業

通常來說，全球研發投資排在前列的製藥企業每年在這方面的預算不會出現大幅度的變化。最近幾年，製藥企業繼續保持強勁的投資動能，尤其是一些製藥巨頭。葯企基本上都沒有削減研發預算，但有部分企業調整了研發管線戰略核心。

據美國證券交易委員會統計，2016年，研發預算最高的幾家葯企費用總和較2015年增長超過50億美元。其中，羅氏（Roche）和默沙東（Merck）在總費用增長中佔據最大份額。

有趣的是，在眾多葯企增加研發費用的同時，2016年獲批新葯的數量卻有所下降。不過從2017年前幾個月來看，美國FDA開始變得比以往更忙碌。

1、羅氏：側重末期研發線

儘管羅氏近幾年在研發投入方面顯得因循守舊，市場仍對其產出保持高度期待。其在2009年以468億美元收購了基因泰克（Genetech）之後，又於近兩年陸續收購了一些小型基因科技公司，如分子診斷公司IQuumhe、Foundation Medicine等。不過，其主要的研發資金投入仍然保留在自身創新研發範疇，並未體現尋求大型併購交易的野心。

羅氏歷來都是全球研發預算最高的製藥企業，如今要花大量現金投入到旗下的pRED和基因泰克。其近期完成了對百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）針對杜氏肌營養不良綜合症的肌生成抑制蛋白在研項目的收購，最終成交金額約為2.05億美元。

該公司目前主要側重於重磅葯末期臨床。新獲批的多發性硬化症用藥Ocrevus將扮演去年上市的首個PD-L1檢查點抑製劑Tecentriq的重要角色，有望打破原有市場結構。此外，Perjeta、赫賽汀與化療葯的聯合療法的關鍵Ⅲ期臨床表現超出預期，與赫賽汀+化療藥物相比，其可顯著降低乳腺癌死亡率或早期患者術后複發率。

2、默沙東：重點栽培Keytruda

2016年，默沙東的研發預算增幅在前十葯企中是最大的，很大一部分用於Keytruda的專利糾紛和解。該公司在2013年研發業務發展不利時進行了一次較大規模的機構重組，而經歷了由執行副總裁Roger Perlmutter主導的過去10年間最大的轉變，其研發業務目前發展勢頭良好。Perlmutter在2016年又啟動了一項規模較小的企業重組，停止了波士頓/坎布里奇和舊金山灣區一些研發實驗室的運行。

經過一個形勢良好的2016年，默沙東在肺癌治療領域已經超越百時美施貴寶，Keytruda開始擺脫Opdivo的陰影。Perlmutter直接將Keytruda當做「明星」來栽培。在獲得一項領先市場的批准之後，默沙東對Keytruda的聯合用藥開展大量的研究。例如，將Keytruda和Incyte的IDO1抑製劑epacadostat聯合用於治療肺癌及其他一些癌症。類似這樣的試驗，該公司還有10個處於Ⅲ期的臨床項目。

默沙東和輝瑞已將聯合研發的SGLT2糖尿病用藥ertugliflozin的註冊申請提交給美國和歐洲的監管機構，試圖進入一個已經較為擁擠的治療領域。

默沙東在2016年同樣也遇到一些研發困境，最顯著的是其首隻針對末期阿爾茲海默症的β澱粉樣蛋白裂開酶藥物verubecestat的Ⅲ期臨床失利。

默沙東並未像其他製藥巨頭一樣尋求很多併購交易，但Perlmutter還是會樂意押注在部分小型企業和新型技術上，如以9500萬美元收購曾經歷腫瘤免疫葯研發失敗的以色列企業cCAM。默沙東正在發展一個相對較低成本的研發業務模式，有時看起來是更大膽的「賭博」行為。

3、諾華：晚期研發線強勁

諾華（Novartis）以研發線結出的幾個碩果開啟了2017年：用於治療乳腺癌的CDK 4/6藥物LEE011（ribocilib）獲批上市，分析師預測其年銷售額可達到25億美元；銀屑病治療用藥Cosentyx於1月份獲英國NICE批准，針對相對小眾的患者群體；Zykadia獲得了ALK陽性非小細胞肺癌的優先審批和突破性療法認定，針對肺癌腦轉移患者。

為了凸顯自己力求在CAR-T療法領域取得先鋒地位所做的努力，諾華在還沒提交註冊申請時就將針對兒童急性淋巴細胞白血病的CTL019加入到其前景可觀的重磅藥行列中。分析師預計該葯的年銷售額將達到10億美元以上，諾華也因此加速該葯的適應症拓展。

心血管代謝藥物研發進展一直是掣肘諾華快速發展的領域。Entresto在銷量方面持續落後於同類藥物，但諾華不願將Entresto從重磅藥行列中剔除，儘管該葯未能成功顯示出對患者的心血管益處。

諾華在2016年斥資16.5億美元與專註於抗轉錄療法的Ionis製藥公司達成協議，共同開發AKCEA-APO（a）-LRx和AKCEA-APOCIII-LRx兩隻心血管藥物。由此看來，其注意力依然在核心領域。該公司決定剝離細胞和基因治療單元，並已在去年夏天裁去120個員工。

4、輝瑞：研發善借外力

2010年，輝瑞（Pfizer）對於自身研發業務的依賴並不多，當時剛接任CEO的Ian Read定下了很大一筆預算，建立起了由一長串併購交易構成的研發管線，且Read對此戰略路線一直沒有終止的計劃。

輝瑞前期花費8.5億美元買下默沙東在研免疫檢查點藥物avelumab，該葯於2017年3月獲FDA批准用於治療轉移性默克爾細胞癌，是PD-1/PD-L1抑製劑今年獲批的首隻藥物；與Cellectis合作開發的CAR-T細胞療法UCART19的實驗性新葯申請（IND）也在今年3月獲批，可在美國開展人體臨床試驗，輝瑞計劃通過該葯拿下CAR-T療法的先鋒領地；由Spark Therapeutics研發，輝瑞負責臨床試驗的SPK-9001於2016年獲得FDA突破性認定用於治療乙型血友病；同年，輝瑞還斥資140億美元收購了Medivation，獲得一隻處於研發末期的聚腺苷二磷酸（PARP）抑製劑talazoparib。

與其他製藥巨頭相似的是，輝瑞尤其不擅長於從零開始研發一隻新葯，其優勢顯然更傾向於運作更複雜的研發後期項目，而這一優勢也確實使其商業化計劃多數情況下非常成功。但也有例外，如2.95億美元買下的Opko研發的長效生長激素Ⅲ期臨床失敗。

5、強生：全球布局，發力Ⅲ期臨床

在前十榜單上，作為同時深耕醫療器械和消費者保健業務的製藥巨頭和大型集團企業，強生（J&J）顯得與眾不同。雖然本榜單統計的研發預算僅針對該公司的製藥版塊，但數額仍然非常可觀。強生目前在世界各地都已與發展潛力高的小型葯企結盟，很可能迎來新一輪突破性藥物上市的熱潮。

今年3月末，強生公開了guselkumab的Ⅲ期臨床數據，在最近這一波治療銀屑病的新葯研發熱潮中，該葯研發進程較慢，但治療效果預期較好。強生對於該葯的銷售峰值預測持謹慎態度，但將該葯和抗類風濕性關節炎藥物sirukumab一併列入潛在重磅藥行列。轉移性前列腺癌新葯apalutamide的研發，也將很快顯示出強生所熱衷的已斥資高達數十億美元的收購交易是否能夠為其帶來新的重磅抗癌藥。

總的來看，強生在旗下楊森製藥（Janssen）布局的研發後期管線前景明朗，而一旦自身研發較為困難，該公司仍會去尋找新的併購項目。其在今年2月斥資300億美元收購Actelion，由此打開肺動脈高壓治療市場，這也是其近幾年逐漸加碼製藥領域創新藥物競爭的關鍵一步。

6、阿斯利康：成功與挫折並存

不可置否，阿斯利康（AstraZeneca）在過去一年的確收穫了一些顯著發展。其在今年3月發布了聚腺苷二磷酸（PARP）藥物Lynparza一項Ⅲ期臨床的積極數據，為自身爭得了該領域的一個強勢競爭席位。主要針對EGFR T790M基因變異的肺癌患者的Tagrisso，在其發布了關鍵臨床數據后，對手Clovis公司的同類藥物明顯偏向劣勢。此外，飽經波折終獲FDA批准的Qtern（沙格列汀和達格列嗪的固定劑量組合產品）也一定程度上提振了該公司正走下坡路的糖尿病業務。

不過，今年業界對該公司的關注點都集中在durvalumab和tremelimumab的聯合療法將對免疫檢查點抑製劑市場帶來什麼影響。

阿斯利康於2015年通過收購Acerta獲得的處於研發後期的酪氨酸激酶（BTK）抑製劑acalabrutinib，被認為將成為全球十大孤兒葯之一。

而與此同時，該公司近兩年也遭遇一些臨床失敗。例如，去年該公司耗資27億美元獲得的關鍵高血鉀藥物ZS-9於今年3月再次被FDA拒絕，該葯在2016年已被FDA延遲批准一次。受此打擊，阿斯利康計劃縮減10億美元研發預算，這使得像神經科學領域那樣的小型項目因此被撤銷。

7、賽諾菲：合作研發打造重磅新葯

過去幾年，賽諾菲（Sanofi）內部研發業務一直未有顯著起色，一直依賴著再生元（Regeneron）和其他生物技術企業合作研發新葯。賽諾菲CEO Olivier Brandicourt將該公司最重要的發展策略定調為合作研發。

目前受關注程度最高的是在4月獲FDA批准的Dupixent（Dupilumab），該葯由再生元研發，賽諾菲為其提供研發後期支持。該藥用於外用處方葯無法充分控制病情或不適合用於治療的中度至重度特應性皮炎（AD）成人患者，有望改變該領域市場格局。另一隻處於關鍵Ⅲ期臨床的治療鼻息肉病的藥物，合作開發的雙方希望擴寬其適應症範圍。而合作研發的sarilumab因生產機制上的混亂而遭受FDA的拒絕。

賽諾菲從Lexicon買來的抗糖尿病葯SGLT-1/SGLT-2雙抑製劑Sotagliflozin，當前處於研發後期階段；抗CD38單克隆抗體isatuximab正在進行多發性硬化症的關鍵臨床試驗。

Brandicourt已經開始尋求一個大型併購來提振研發後期業務，但在收購Actelion的爭奪戰中輸給強生，隨後嘗試收購規模小很多的Flexion也沒有如願。據稱，Brandicourt仍希望在糖尿病治療領域達成一項併購交易。

8、禮來：新葯研發遇兩次重挫

直到去年秋天，重磅葯Taltz的獲批意味著市場終於等來了禮來（Eli Lilly）早已承諾的回歸。該公司各個方面都在慢慢恢復活力，過去幾年被仿製葯企業搶奪的市場利潤也在慢慢補充回來，但這些利潤主要來自於舊藥漲價，而不是新葯的收入。

在此之前，禮來在臨床研發上經歷了好多年「旱災」。尤其是solanezumab在臨床試驗中失敗，而承載著2017年重大銷售期望的baricitinib在今年4月遭到FDA拒絕，使得新上任CEO Dave Ricks嚴重受挫。

Rick從裁員200人的措施中開始新CEO生涯，隨後展開了價值高達8.5億美元的公司「翻新」計劃。這種幅度的成本削減在製藥巨頭中不算罕見，但禮來拒絕像其他巨頭那樣通過兼并重組重新調整研發業務結構。在自身研發費用上，禮來也比其他巨頭多付出了很多。多年以前，時任公司CEO的 John Lechleiter向投資者承諾將持續地每年上市多隻新葯，而如今，這一保證換成了2013-2023年推出20隻新葯。

9、吉利德：亟待脫離困境

儘管吉利德（Gilead Sciences）進入了研發預算前十名單，但投資者卻很不情願看到51億美元的併購支出賬單。

吉利德受到了新的抗HIV藥物bictegravir艷驚市場的中期臨床數據極大的鼓舞，這也令分析師想起了該公司曾經與抗丙型肝炎雞尾酒療法相關的輝煌歲月。Bictegravir很有可能迎來相似的成功。隨著價格縮水和市場競爭程度加大，明星丙肝葯的地位慢慢讓給抗HIV藥物。

此外，該公司花6億美元從Nimbus手裡買來的抗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）藥物I期臨床數據也同樣令人滿意。

去年11月，吉利德耗資5.1億元從YM生物科學公司買下momelotinib，但其用於治療骨髓纖維化的Ⅲ臨床結果很不理想。其自身研發的NASH藥物GS-4997也遭到分析師的高度懷疑。該公司還終止了連續遭遇失敗的胰腺癌單抗藥simtuzumab以及處於研發後期潰瘍性結腸炎用藥GS-5745的臨床研究。

更甚的是，2016年年末，該公司在與默沙東的大型專利戰中敗訴，並向後者支付重磅葯Sovaldi和Harvoni 25.4億美元的巨額專利費。

當下，CEO John Milligan似乎正在考量新的併購項目，不排除該公司很快開拓新市場的可能性。

10、BMS：腫瘤免疫霸主地位受挑戰

百時美施貴寶（BMS）的免疫檢查點抑製劑Opdivo做足了準備，卻依然在肺癌一線治療的試驗中遭遇失敗。

高盛分析師Jami Rubin表示，百時美施貴寶曾經擁有全球最好的腫瘤免疫療法藥物，而如今也難免受到競爭者的強勁挑戰，如默沙東。其認為，在腫瘤免疫市場，該公司擁有非常突出、令人羨慕的市場地位，但如今該地位正在承受肺癌一線治療臨床受挫的困擾。

百時美施貴寶CEO Giovanni Caforio提出的應對戰略依然聚焦腫瘤免疫領域，如針對liri（lirilumab）、LAG-3、GITR、CFS1R、IDO靶點的藥物；除了腫瘤免疫，該公司還擁有多個前景良好的研發項目，如酪氨酸激酶（BTK）藥物CD28、TYK2，將用於纖維化疾病治療。