幽門螺桿菌根除方案及選擇

幽門螺桿菌(Hp)由澳大利亞學者Marshall 和Warren 於1982 年首次發現，其與多種胃腸道疾病密切相關，如消化性潰瘍､慢性胃炎､胃癌､胃黏膜相關淋巴瘤等｡最新的Hp 感染共識報告和歐洲Maastricht Ⅳ共識報告等對Hp 根除的適應證及根除方案的選擇都有明確說明;這些共識對指導Hp 根除治療有重要意義，但Hp 的根除治療仍面臨一些問題，如方案的選擇､耐葯率的監測等｡本文就如何合理選擇Hp 的根除方案做簡要綜述｡

1､根除方案

對於Hp 根除方案的選擇，各指南報道不同｡指南推薦以質子泵(PPI)加鉍劑聯合兩種抗生素組成的四聯方案，作為抗Hp 的首選一線方案，並指出三聯方案由於根除率低，不再推薦作為一線治療方法｡而歐洲的指南則對克拉黴素低耐葯的地區，仍以PPI+克拉黴素+阿莫西林作為首選一線根除方案，而對於高耐葯的地區則避免使用含克拉黴素的方案，首選四聯治療或序貫治療｡

1.1､三聯根除方案

1.1.1､標準三聯 對於標準三聯療法(主要由PPI+克拉黴素+阿莫西林或甲硝唑)，各地的研究大多顯示其根除正在下降，許多根除率〔按意向性分析(ITT)〕都在80%以下，很難達到MasstrichtⅢ共識提出的可接受水平(高於80%)｡因此標準三聯方案可能不再適用於一線的抗Hp 治療，主要是由於該方案的長期使用，Hp 對克拉黴素或甲硝唑的耐葯率明顯增加，導致根除效果下降｡Hp 對於克拉黴素耐葯率在許多地區都超過20%，這直接導致含克拉黴素根除方案的失敗，而對於克拉黴素耐葯，很難通過延長療程或增加劑量來提高含克拉黴素方案對Hp 的根除率｡

許多地區，由於甲硝唑被廣泛用於其他疾病的治療，使得Hp 對甲硝唑的耐葯率超過60%，這也使得含甲硝唑方案的根除效益下降，一般認為當對甲硝唑耐葯率超過40% ~45%時，含甲硝唑方案的根除很難達到滿意的效果｡但是對於含甲硝唑方案，延長療程或增加劑量可部分克服耐葯對根除效果的影響｡此外，在Hp 對克拉黴素耐葯較低的地區，仍可達到較好的根除效果｡

1.1.2､含左氧氟沙星三聯方案 含左氧氟沙星方案主要是PPI+左氧氟沙星+阿莫西林，MasstrichtⅢ共識將其作為克拉黴素高耐葯地區的替代治療｡一般認為當地區Hp 對左氧氟沙星耐葯率超過13%，則提示含左氧沙星三聯方案不能獲得90%以上的根除率｡由於氟喹諾酮被廣泛地用於胃腸道､泌尿系､呼吸道等感染的治療，而且氟喹諾酮類藥物之間可能存在交叉耐葯， 導致Hp 對左氧氟沙星耐葯率較高，這可能是影響該方案使用的主要原因｡因此，對於耐葯率高的地區含左氧氟沙星三聯方案可能並不是很好的選擇｡此外，對Hp 的耐葯的檢測對該方案運用具有較好的指導作用｡一些研究顯示含左氧氟沙星的三聯方案(阿莫西林+左氧氟沙星+PPI) 被用於補救治療時可獲得較好療效｡PPI+左氧氟沙星+呋喃唑酮，一些研究顯示該方案可獲得較好根除率，多用補救治療，但是也有研究顯示其並沒有獲得較好的根除率｡其他用於抗Hp 氟喹諾酮類藥物還有莫西沙星､環丙沙星等，因費用問題影響莫西沙星在的運用｡

1.1.3､含呋喃唑酮三聯 Hp 對呋喃唑酮或阿莫西林的耐葯率較低，理論上含呋喃唑酮､阿莫西林方案應該獲得理想的根除效果，但一些數據則表明含呋喃唑酮的三聯方案並不能獲得好的根除效果，數據顯示含呋喃唑酮三聯7 d､10 d 療程的根除率分別是73.8%､79.3%，的指南指出其不再被推薦作為一線治療｡PPI+四環素+呋喃唑酮三聯也可獲得超過85%根除率｡這些方案可以作為抗Hp 的治療方案之一｡

1.1.4､其他 利福布丁也是較受關注的二線或三線抗Hp 治療藥物之一，Hp 對其耐葯率極低｡較常見組合是PPI+利福布丁+阿莫西林，一些數據顯示該方案在作為補救治療可獲得優秀的根除率｡但利福布丁副作用，如橫紋肌溶解､對視覺的影響等，同時導致結核分支杆菌的耐葯率增加，限制利福布丁的運用，一般作為補救治療方案｡

1.2､含鉍劑四聯治療

含鉍鉀的四聯(PPI+鉍劑+兩種抗生素組合)治療被指南推薦為一線的抗Hp 治療方案｡因為鉍劑可發揮抗Hp 的作用，而且細菌幾乎不對其產生耐葯，這可以增加抗Hp 治療的根除率｡最近研究結果顯示含鉍劑的四聯療法可以獲得滿意的根除率，的數據亦顯示其能夠獲得較好根除效果｡這也提示含鉍劑的四聯方案可以作為抗Hp 感染的一線治療的首選方案，也可作為二線的補救治療｡含鉍劑的四聯方案主要有以下幾種抗生素組合:甲硝唑+四環素，阿莫西林+呋喃唑酮，阿莫西林+左氧氟沙星，四環素+呋喃唑酮，阿莫西林+甲硝唑，阿莫西林+克拉黴素，左氧氟沙星+呋喃唑酮等｡

1.2.1､甲硝唑､四環素組合 甲硝唑+四環素鉍劑四聯方案是較經典的四聯方案，但隨著Hp 對甲硝唑耐葯率的升高，導致該方案根除效率下降｡該方案的7､10 d 療法會比較明顯地受Hp 對甲硝唑耐葯率影響;特別是當Hp 對甲硝唑的耐葯達30%以上，導致根除率低於90%｡而14 d 方案可能獲得較滿意的根除效果｡研究顯示使用阿莫西林或多西環素替代四環素並不能獲得更好的療效｡

1.2.2､阿莫西林､呋喃唑酮組合 阿莫西林+呋喃唑酮組合，在伊朗､巴西等地區研究比較多，大多研究顯示，該方案可能獲得較優秀的根除率，的數據表明阿莫西林+呋喃唑酮的四聯方案，不管是按ITT 或符合方案集分析(PP)，都可取得較高根除率，這主要和Hp 對阿莫西林和呋喃唑酮耐葯率比較低有關｡但是呋喃唑酮的不良反應可能是該方案主要擔心的問題，如潛在的致突變､致癌作用，大劑量使用可引起多發性神經炎等｡推薦的劑量為100 mg/次，2 次/d，而伊朗等地區推薦的劑量相對較大，為200 mg/次｡但該劑量一般是比較安全的，未見嚴重不良反應的報道｡

1.2.3､阿莫西林､左氧氟沙星組合 左氧氟沙星+阿莫西林組合方案主要用於根除失敗患者的治療，但是根除效果不盡相同，這個方案同三聯一樣，也受到Hp 對左氧氟沙星耐葯影響｡該方案也主要被用於二線或三線的補救治療｡

1.2.4､呋喃唑酮､四環素組合 關於呋喃唑酮､四環素組合的四聯方案的相關數據仍比較少｡最近的一項研究顯示，呋喃唑酮+四環素聯合鉍劑､PPI 組成的四聯可以獲得91.7%的根除率(根據ITT 分析)，幽門螺桿對呋喃唑酮､四環素耐葯率都很低，因此四環素與呋喃唑酮的聯合應該是較好的組合｡

1.2.5､其他 其他比較常見的組合包括阿莫西林+甲硝唑，阿莫西林+克拉黴素，呋喃唑酮+左氧氟沙星｡因為大多數地區Hp 對克拉黴素耐葯率超過20%，對甲硝唑的耐葯率超過60%，這能導致阿莫西林+克拉黴素或甲硝唑的方案在不能獲得一個滿意的根除率｡呋喃唑酮+左氧氟沙星可能是一較好的組合，呋喃唑酮的不良反應可能影響其使用｡

1.3､伴同治療

伴同治療指PPI+甲硝唑+阿莫西林+克拉黴素組成的四聯治療，該方案相當於將兩個標準三聯方案進行合併，可克服Hp 對甲硝唑或克拉黴素耐葯問題，該方案在國外研究顯示可獲得理想的根除率｡但該方案也存在一些問題，當Hp 對甲硝唑和克拉黴素雙重耐葯時，其效果可能就相當於早期的二聯方案(阿莫西林+PPI)｡該方案在對克拉黴素耐葯比較低的地區能獲得較好的根除效果｡在H .pylori 對克拉黴素的耐葯在大多數地區已經超過15% ~20%，而且甲硝唑的耐葯率也高達60%以上，這將嚴重影響伴同治療療效，因此，最新共識並不推薦該方案作為抗Hp 的一線治療｡

1.4､序貫治療

序貫治療主要是指先給予PPI 聯合阿莫西林治療5 或7 d，再給予PPI+克拉黴素､甲硝唑繼續治療5 或7 d｡這種根除方案的主要優勢是先給予阿莫西林抑制Hp 細胞壁的合成，抑制Hp 外排系統對克拉黴素的外排作用，從而提高克拉黴素在細胞中的濃度，提高根除率｡但該方案同樣遇到細菌對克拉黴素或甲硝唑的耐葯問題｡一般認為當Hp 對克拉黴素出現超過40%耐葯率時，該方案的根除效果可能會受到明顯的影響｡多中心的研究顯示該方案在並不能獲得優秀的根除率，這可能和Hp 對克拉黴素和甲硝唑的耐葯都比較高有關｡

1.5､混合療法

混合治療主要是將序貫治療與四聯治療聯合起來，前7 d 給予PPI+阿莫西林，后7 d 繼續給予PPI+阿莫西林､克拉黴素､甲硝唑或替硝唑，該方案是新的治療Hp 方案，數據顯示其根除效果比較優秀｡但該方案可能和伴同方案､序貫治療一樣，面臨著Hp 對克拉黴素及甲硝唑的耐葯對療效的影響｡一般認為當Hp 對克拉黴素和甲硝唑的雙重耐葯達到9% 時，該方案的根除率可能會低於90%｡

1.6､根據葯敏指導治療

Hp 感染同其他感染性疾病一樣，如果有葯敏結果指導治療，那將可以獲得最佳根除效果｡的指南和歐洲指南對於2 次根除失敗的應該行Hp 培養，並根據葯敏結果指導治療｡但許多地方並不能完成Hp 培養及葯敏檢測｡

1.7､其他

已有許多關於益生菌輔助治療Hp 的研究，這些數據顯示輔助使用益生菌可減少不良反應，提高患者依從性，但對於能否提高根除率，還存在爭議｡同時涉及菌株選擇､使用時機等問題需要進一步研究｡數據顯示輔助使用中藥可以提高Hp 根除率，且被用來抗Hp 的中藥或中成藥種類較多｡其他如依卡倍特鈉輔助三聯根除Hp，數據顯示其能夠代替鉍劑作為四聯方案之一，聚普瑞鋅顆粒輔助三聯根除Hp 等，目前相關研究仍不是很多｡

2､療程選擇問題

根除Hp 療程文獻報道不一，從1 ~14 d 不等，主要有7､10､14 d，一般認為7 d 根除率小於10 d，10 d 小於14 d， 14 d療程可較7 d 療程提高5%的根除率｡7 d 療程已經不能滿足根除Hp 的需要，這主要與Hp 耐葯率日益升高有關｡最近的指南推薦的療程為10 或14 d｡但是存在的問題是延長療程不可避免的增加費用，降低患者依從性，同時導致不良反應的增加｡

3､H.pylori 根除過程中的倫理問題

對於Hp 治療方案的選擇的另外問題可能是倫理問題，Graham 等認為在臨床研究中使用根除效果明顯低下的根除方案作為對照組，是不符合醫學倫理學的，同樣在臨床實踐過程，如果使用根除效果明顯低於其他方案作為治療措施，可能明顯違背倫理學｡因此在選擇Hp 根除方案時，應該對所處地區的各種方案的根除效果儘可能地了解，對各種方案的根除率應該具有預測值，盡量避免使用根除率低的方案｡

4､H.pylori 根除方案的選擇

Maastricht Ⅲ共識對Hp 根除方案的根除率按ITT 計算大於80%作為可接受的根除效果;更傾向於把Hp 根除治療看作同其他可治癒的細菌感染疾病一樣，目標是獲得100%的根除成功率｡Graham 等則根據PP 將Hp 根除方案的根除率分為四級:大於95%為優秀的根除方案，90% ~95%為較好的根除方案，85% ~90%為可接受的根除方案，如果低於85%則認為該方案的根除效果不能被接受｡對於根除方案所獲得效果未做明確分級，但是在臨床工作中，可以將以上標準作為評價某個根除方案的參考｡

Hp 根除方案的選擇：

①必須清楚所在地區抗生素的使用情況，同時了解細菌對各種抗生素的大致耐葯情況｡

②應該知道至少2 種在該地區可能具有較好根除效果的根除方案｡

③應該注意了解患者既往抗生素的使用情況及Hp的根除情況｡

④要考慮患者的個體情況及方案可能出現的副作用，提高患者依從性｡

⑤注意抗生素的相互作用，目前抗生素組合的選擇主要是根據Hp 耐葯情況，而對抗生素之間的相互作用考慮較少｡

⑥應該注意在Hp 根除過程中的倫理問題，因為Hp 感染是不能自愈的，所以選擇根除方案時，應該是當地區最佳方案，以期達到最好的根除效果｡