清華程功組Nature揭示寨卡病毒感染暴發機制——附專家點評丨BioArt特別推薦

BioArt按：寨卡病毒是一種蚊媒黃病毒，1947年首先在烏干達發現。寨卡病毒病患者的癥狀可能包括輕微發熱、皮疹、結膜炎、肌肉和關節疼痛、渾身虛弱或頭痛等。自2013年以來，ZIKV首先在法屬波利尼西亞暴發，隨即迅速蔓延至南美，引起了全球廣泛關注。2016年2月，WHO宣布寨卡病毒為全球緊急公共衛生事件。然而目前關於寨卡病毒快速傳播的機制並不十分清楚。5月17日，自清華大學醫學院程功教授與美國德克薩斯大學醫學部史佩勇教授合作在Nature雜誌上發表了題為 「Evolutionary enhancement of Zika virus infectivity in Aedes aegypti mosquitoes」的研究論文，該研究發現由於病毒位點發生突變，導致亞洲系寨卡病毒感染埃及伊蚊的能力增強，為解釋近年來寨卡病毒暴發流行提供了重要的科學依據，並且從分子水平揭示了最近寨卡病毒流行原因所在。

論文解讀：

蚊媒傳染病是通過蚊蟲叮咬傳播給人類及動物宿主的一大類疾病。近年來，多種新發及再發病毒性蚊媒傳染病，包括寨卡病毒（ZIKV）、登革病毒（DENV）和乙型腦炎病毒（JEV）等對人類的健康產生了嚴重的威脅。

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寨卡病毒是一種蚊媒黃病毒，1947年通過一個黃熱病監測網路首次在烏干達的猴子中發現。之後於1952年在烏干達和坦尚尼亞聯合共和國的人類中間得到確認。目前非洲、美洲、亞洲和太平洋地區已記錄過寨卡病毒病疫情。1960年代到1980年代，從非洲到亞洲都發現有人類感染，通常伴隨輕微病症【1】。寨卡疫情2007年首次在西太平洋的Yap島出現感染流行，2013年左右在法屬波利尼西亞島出現更大規模流行，導致20000多人感染。2015年起，由亞洲系寨卡病毒主導的寨卡疫情在南美洲暴發，並迅速擴散到40多個國家，引起胎兒小頭畸形和格林巴氏綜合症，造成上百萬人感染。2016年世界衛生組織宣布寨卡病毒的暴發流行已經是全球緊急公共衛生事件【2】。

在自然界中，蚊媒病毒在「宿主-蚊蟲」之間傳播循環。蚊蟲可以通過吸血從感染宿主的血液中吸取病毒，並獲得感染。之前的研究結果表明，登革病毒和乙型腦炎病毒的非結構蛋白NS1（Non-structural protein 1）可以被大量分泌到感染宿主的血液中。分泌的NS1蛋白會與病毒同時吸食到蚊蟲體內，通過抑制蚊蟲中腸的免疫系統來輔助病毒感染蚊蟲。2016年6月20日，程功研究組就在Nature Microbiology雜誌在線發表了有關「感染宿主血清中的黃病毒NS1蛋白增強蚊子對病毒的獲取」的研究長文，首次發現並報道了登革病毒(DENV)及乙腦病毒(JEV)非結構蛋白NS1在病毒「宿主-蚊」自然循環中的重要功能;同時成功研發了基於NS1蛋白的新型登革熱雙效疫苗策略，為登革熱的防治提供了新的手段（下圖）【3】。

在這項研究中，研究者發現寨卡病毒的NS1蛋白同樣也具有輔助病毒感染蚊蟲的功能。亞洲系寨卡病毒非結構蛋白NS1上的一個氨基酸位點突變 (NS1 A188V) 導致NS1蛋白的分泌能力增強，使得病毒可以更高效的感染蚊蟲並導致蚊蟲的病毒感染率大幅上升，可能是造成寨卡病毒的大範圍流行的原因。這一研究為解釋近年來寨卡病毒暴發流行提供了科學依據。

寨卡病毒NS1蛋白188位點氨基酸突變導致蚊蟲帶毒率上升，促使寨卡病毒大範圍流行。

據悉，清華大學醫學院程功研究員及美國德克薩斯大學醫學部史佩勇教授為本論文通訊作者，來自程功研究組的博士研究所劉洋、劉建英、杜森焱及史佩勇研究組的博士后單超為本文的並列第一作者。清華大學為第一完成單位。來自南方科技大學、軍事醫學科學院、深圳疾控中心及美國紐約醫學院的研究人員是該項研究的合作作者。清華大學醫學院程功課題組主要關注蚊媒傳播病毒的致病機理及蚊蟲宿主免疫保護機制研究，根據發現的靶點研發新型疫苗干預措施，為烈性蚊媒病毒的防治提供生物學基礎。美國德克薩斯大學醫學部史佩勇教授主要從事黃病毒的感染複製機制研究及各類抗病毒藥物和疫苗的研發。該研究得到國家自然科學基金委、科技部、深圳市三名工程、英國皇家醫學會、清華大學-北京大學生命科學聯合中心、美國國立衛生研究院（NIH）的基金資助。

參考資料：

1、WHO.http://www.who.int/mediacentre/factsheets/zika/zh/

2、WHO. WHO Director-General summarizes the outcome of the Emergency Committee regarding clusters of microcephaly and Guillain-Barré syndrome. 2016 1 February 2016; Available from: http://www.who.int/mediacentre/news/statements/2016/emergency-committee-zika-microcephaly/en/.

3、Liu, J., Liu, Y., Nie, K., Du, S., Qiu, J., Pang, X., ... & Cheng, G. (2016). Flavivirus NS1 protein in infected host sera enhances viral acquisition by mosquitoes. Nature Microbiology, 1, 16087.

Comments：寨卡病毒（zika virus，ZIKV）於1947年首先在烏干達發現，在此後的數十年裡，ZIKV活動比較隱匿，僅在赤道附近有散發病例。但自2013年以來，ZIKV首先在法屬波利尼西亞暴發，隨即迅速蔓延至南美。ZIKV 的快速蔓延及其與神經系統合併症密切相關，引起了全球廣泛關注。目前ZIKV快速播散的機制尚不明了。雖然蚊媒黃病毒之間交叉免疫的存在可能在其中發揮一定作用，但各家報道並不一致。近日，清華大學醫院院程功教授研究團隊在Nature發表一篇題為「Evolutionary enhancement of Zika virus infectivity in Aedes aegypti mosquitoes」的研究論文，闡明了ZIKV快速播散的分子機制。研究發現，NS1蛋白血症決定著ZIKV在蚊媒中感染性，從最近美洲暴發中分離得到的ZIKV流行株比2010年在柬埔寨分離的ZIKV-FSS13025株更具感染性。進一步分析表明這些ZIKV流行株NS1蛋白的188位氨基酸發生了置換，因而能產生更高的NS1蛋白血症，進而增強其在蚊子中感染性。將ZIKV-FSS13025株的NS1蛋白188位氨基酸進行相同置換后，同樣可以增強該毒株在蚊體中的感染性。這一研究結果表明NS1蛋白188位氨基酸的突變提高了NS1蛋白血症，進而增強了ZIKV感染性，促進了ZIKV在蚊子中的流行。這一結果從分子水平揭示了最近ZIKV流行原因所在。

程功研究員現任清華大學醫學院基礎醫學系研究員，博士生導師，國家「優青」。長期致力於蚊媒病毒感染機制與抗病毒免疫研究，從分子層面闡明多種重要蚊媒病毒感染傳播的分子機制及宿主免疫保護機制，根據發現的靶點研發新型疫苗干預措施，為重要蚊媒病毒的防治提供生物學基礎。程功研究員已在相關領域取得了一系列的具有創新性和國際影響的研究成果，包括首次提出針對蚊媒病毒傳染病的新型傳播阻斷策略、發現多種蚊媒病毒感染免疫機制及傳播機制、首次闡明蚊媒腸道微生物菌群維持穩態的分子機制等。程功研究員以第一作者身份在Cell雜誌首次報道蚊媒病毒感染昆蟲媒介的受體分子機制 (2010)，以通訊作者身份在Nature (2017)， Nature Microbiology (2016a，2016b，2017)，PLoS Pathogens (2014a，2014b，2015)，Trends in Parasitology (2016) 及Emerging Microbes & Infections (2016) 等傳染病領域頂級雜誌發表文章多篇，申請或授權國家發明專利7項，PCT國際專利2項。程功研究員曾獲得第三屆樹蘭醫學青年獎、國家自然基金委「優秀青年科學基金」、英國醫學會「牛頓高級學者」、科技部/蓋茨基金會「Grand Challenge青年科學家」等獎勵榮譽。目前擔任實驗動物學會媒介實驗動物專業委員會常務委員、微生物學會微生物生物安全專業委員會委員、微生物學會病毒學專業青年委員會委員。2016年9月起擔任國際微生物學主流雜誌Frontiers in Cellular and Infection Microbiology副編輯 (Associate Editor)。目前程功研究員及其團隊的研究工作已被國內外同行認可，研究工作已處在蚊媒傳染病研究的世界前沿。目前，程功研究員帶領實驗室與國內外知名研究機構展開廣泛合作，積極促進研究成果轉化，希望相關基礎研究成果為重要蚊媒傳染病的防治作出貢獻。

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