Nature：首次解析出AMPA亞型谷氨酸受體的三維結構

2017年7月26日/生物谷BIOON/---在一項新的研究中，來自美國哥倫比亞大學的研究人員首次捕獲到AMPA亞型谷氨酸受體（AMPA-subtype glutamate receptor, 以下簡稱AMPA受體）在發揮作用時的三維結構圖。這種調節著大腦中的大多數電信號的受體參與幾種重要的大腦活動，包括記憶和學習。相關研究結果於2017年7月24日在線發表在

期刊上，論文標題為「Channel opening and gating mechanism in AMPA-subtype glutamate receptors」。

論文通信作者、哥倫比亞大學生物化學與分子生物物理學副教授Alexander Sobolevsky博士說，「根據我們的新發現，我們如今能夠首次可視化觀察神經遞質谷氨酸如何打開谷氨酸受體離子通道。這是一種直接影響著學習和記憶的基本過程，而且從上世紀九十年代以來，發現它的結構決定因子（structural determinant）一直是分子神經科學的主要目標。」

大腦中的大多數信號轉導是由谷氨酸觸發的。谷氨酸是一種激活神經元表面上的被稱作谷氨酸受體的蛋白的神經遞質。谷氨酸受體是許多高級認知功能（包括學習和記憶）的基礎。作為一種穀氨酸受體，AMPA受體非常快速地（不到一毫秒的時間）打開和關閉，從而參與大腦中的快速過程，比如有機體對它的周圍環境快速地感知和作出反應。

在此之前，Sobolevsky實驗室已解析出AMPA受體獨自時以及與調節突觸連接的速度和強度的其他蛋白結合在一起時的結構。在當前的這項研究中，這些研究人員捕捉到AMPA受體在發揮作用時（即谷氨酸激活這種受體，鑒於該受體本身就是一種離子通道，這種激活允許離子流過它的通道，從而啟動大腦中的信號轉導）的結構圖。這首次為受體如何介導大腦功能提供深刻的見解。

為了將AMPA受體在活性狀態下凍存，這些研究人員將它與蛋白stargazin（一種促進這種離子通道打開的調節蛋白）融合在一起。他們捕捉到的這些結構圖表明當谷氨酸等信號分子存在時，AMPA受體的入口像相機的光圈那樣打開，從而露出它的孔。為了引導離子通過，這種受體拓寬它的通道直徑，而且一種特殊的通道孔襯邊（pore lining）將這些離子領進細胞。

論文第一作者、哥倫比亞大學醫學中心博士生Edward C. Twomey說，「這些新的基礎發現為我們理解谷氨酸（我們的大腦中的主要神經遞質）神經傳遞產生影響。理解這些過程將影響未來對神經退行性疾病中的谷氨酸受體信號的研究和藥物設計。」

為了研究AMPA受體，Sobolevksy團隊採用了冷凍電子顯微技術，該技術先捕獲一個分子的一系列二維圖片，然後將它們組合成三維結構圖。這種技術是由論文共同作者、哥倫比亞大學醫學中心生物化學與分子生物物理學教授、生物科學教授Joachim Frank博士開創的。

谷氨酸受體上或它們介導的過程中的缺陷與阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓氏舞蹈病、多發性硬化症和青光眼等神經退行性疾病；焦慮、抑鬱、精神分裂症和藥物濫用疾病等精神疾病以及大腦創傷和中風等急性疾病相關聯。一種活性的AMPA受體的新結構以及對這種激活機制的理解為開發治療與谷氨酸受體功能障礙相關的神經疾病的藥物構建一種穩固的平台。（生物谷 Bioon.com）

Edward C. Twomey, Maria V. Yelshanskaya, Robert A. Grassucci et al.

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, Published online 24 July 2017, doi:10.1038/nature23479