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意見 | 胃腸道局部作用藥物、電解質平衡用藥仿製葯質量和療效一致性評價及特殊藥品生物等效性試驗申請有關事宜徵求您的意見

總局辦公廳公開徵求胃腸道局部作用藥物、電解質平衡用藥仿製葯質量和療效一致性評價及特殊藥品生物等效性試驗申請有關事宜意見(徵求意見稿)的意見

為落實《國務院辦公廳關於開展仿製葯質量和療效一致性評價的意見》(國辦發〔2016〕8號)、《關於落實〈國務院辦公廳關於開展仿製葯質量和療效一致性評價的意見〉有關事項的公告》(國家食品藥品監督管理總局公告2016年第106號)的有關要求,國家食品藥品監督管理總局組織起草了《關於胃腸道局部作用藥物、電解質平衡用藥仿製葯質量和療效一致性評價及特殊藥品生物等效性試驗申請有關事宜的意見(徵求意見稿)》,現向社會公開徵求意見。請將修改意見於2017年6月15日前通過電子郵件反饋至國家食品藥品監督管理總局。

電子郵件:[email protected]

關於胃腸道局部作用藥物、電解質平衡用藥仿製葯質量和療效一致性評價及特殊藥品生物等效性試驗申請有關事宜的意見

(徵求意見稿)

一、關於胃腸道局部作用藥物、電解質平衡用藥一致性評價有關事宜

仿製葯質量和療效一致性評價辦公室對《關於落實〈國務院辦公廳關於開展仿製葯質量和療效一致性評價的意見〉有關事項的公告》(國家食品藥品監督管理總局公告2016年第106號)中2018年底前須完成仿製葯一致性評價的289個品種進行了梳理,首批選取了10個使用年代較長、作用機制相對明確、不良反應較確切,且體內吸收甚低或不吸收的品種(胃腸道局部作用藥物)、以溶液形式服用的藥物(電解質平衡用藥),且不適合開展以葯動學參數為終點評價指標的人體生物等效性研究,建議通過加強處方工藝、提高質量標準、增加針對性的評價指標等研究的方式,開展一致性評價。現將具體品種和應開展的藥學研究重點內容公布如下:

品種可分為胃腸道局部作用藥物和電解質平衡用藥兩類,分別為碳酸氫鈉片、膠體果膠鉍膠囊、枸櫞酸鉍鉀顆粒、枸櫞酸鉍鉀膠囊、枸櫞酸鉍鉀片、蒙脫石散、聚乙二醇4000散、口服補液鹽散(Ⅰ)、口服補液鹽散(Ⅱ)、酚酞片。

1.鉍劑,包括枸櫞酸鉍鉀顆粒、枸櫞酸鉍鉀膠囊、枸櫞酸鉍鉀片和膠體果膠鉍膠囊。鉍劑的臨床作用機理是在胃酸環境中形成彌散性保護層或凝膠體覆蓋於潰瘍面上,從而起到保護胃粘膜、促進黏膜修復作用。對於此類品種的一致性評價工作,應重點關注以下幾方面:(1)鑒於過量鉍鹽已知的毒副作用,應在現有原料葯和製劑的質量標準中增加遊離鉍鹽的限度控制;(2)應通過體內藥物代謝動力學試驗檢測血液中鉍鹽濃度是否超過安全限度;(3)根據鉍劑的作用機制,可在人工胃液中的黏度、膠體穩定性等方面對其進行體外評價研究。

2.蒙脫石散,原料葯為自然界礦石,其具有多孔性、層紋狀結構及非均勻性電荷分佈。通過對消化道內的病毒、病菌及其產生的毒素的吸附、抑制,起到緩解腹瀉的治療效果。本品在體內不吸收,最終連同所吸附的各種有毒物隨消化道自身蠕動全部排出體外。對於蒙脫石散的一致性評價工作,應重點關注以下幾方面:(1)應對本品的粒度、吸附力、方英石及其他雜質、有害元素—重金屬(砷、鉛)等方面進行研究,並適當增加控制指標,特別是體現其吸附能力的重要參數,如比表面積;(2)本品的沉降速度較快,為保證製劑服用完全,可考慮在質量標準中增加沉降體積比的指標對其進行控制。

3.聚乙二醇4000散,通過氫鍵固定水分子,使腸內糞便含水量增加,從而緩解成人和8歲以上兒童便秘癥狀。藥物代謝動力學研究證實聚乙二醇4000在體內不吸收,以原葯形式排出體外。對於聚乙二醇4000散的一致性評價工作,應參考進口註冊標準和國外類似品種的標準對其質量標準提高,重點關注平均分子量、乙二醇與二甘醇、含量等,特別是對分子量分佈的控制,以保證分子量在較小的範圍內波動。

4.酚酞片,主要作用於結腸,通過刺激腸壁內神經使腸蠕動增加,同時可抑制水分吸收,從而達到產生緩瀉的治療效果,本品在體內吸收較低。對於酚酞片的一致性評價工作,應重點關注質量標準的提高,特別是增加對雜質(如:熒光母素)的控制,建立靈敏度高、專屬性強的有關物質檢查和含量測定方法。

5.碳酸氫鈉片,臨床上用於中和胃酸,其在胃中迅速溶解並與胃酸反應,生成二氧化碳和水,體內基本無吸收。對於碳酸氫鈉片的一致性評價工作,應重點提高其質量標準,關注碳酸氫鈉片在人工胃液中的崩解時限,建立專屬性強的含量測定方法。

口服補液鹽散(Ⅰ)、口服補液鹽散(Ⅱ)用於調節體內水和電解質的平衡,使用時需溶解后配成溶液服用,以溶液形式進入體內。

2006年世界衛生組織出台指導原則推薦使用口服補液鹽散(Ⅲ)后,歐美日市場上口服補液鹽散(Ⅰ)和(Ⅱ)基本上不再使用。由於口服補液鹽散(Ⅰ)的處方不合理,建議僅保留處方相對合理的口服補液鹽散(Ⅱ)。對於其一致性評價應重點關注以下幾方面:(1)使用說明書的修訂,如調節溶解水量,使其滲透壓和葡萄糖含量在合理範圍內;(2)提高其質量標準,應重點關注復溶后的酸鹼度、各組分的含量測定等方面,同時應採用離子色譜法考察處方中各種無機鹽組分可能帶入的其他雜質離子,必要時增加對雜質離子的控制。

已上市的放射性藥品、麻醉藥品、第一類精神藥品、第二類精神藥品、藥品類易制毒化學品和細胞毒類藥品開展生物等效性試驗時,若不變更處方工藝,申請人需登錄國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心網站仿製葯一致性評價試驗備案平台,按要求填寫備案信息,提交備案資料,獲取備案號;若需變更處方工藝,申請人需按照《藥品註冊管理辦法》的有關規定申報補充申請,符合要求的,國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心核發藥物臨床試驗批件。

上述藥品的生物等效性試驗應符合《藥物臨床試驗的一般考慮指導原則》《麻醉藥品和精神藥品管理條例》等有關法規和技術指導原則要求。

麻醉藥品、第一類精神藥品、第二類精神藥品需要進口參比製劑的,應在獲得一次性進口批件后,申請進口准許證。



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