抗腫瘤及營養支持治療藥學監護

病歷摘要

現病史 患者，女性，52歲，2010年9月9日因「右下肺腺癌4月余，吞咽困難3月余」入院。患者於2010年4月確診為右下肺低分化腺癌並胸膜轉移（T2N0M1，Ⅳ期），給予「多西他賽+卡鉑」化療，兩個化療周期后出現吞咽困難伴腹脹。

複查肺CT提示：右肺下葉后基底段肺癌合併阻塞性肺炎；右肺中葉轉移瘤，較前略增大；右側少量胸腔積液。考慮化療效果不佳，於6月28日給予厄洛替尼聯合局部放射治療。放療後期，患者自訴吞咽困難及腹脹癥狀加重伴噁心，為全面複查入院。

體格檢查 體溫36.8 ℃，脈搏72 次/分，呼吸頻率18 次/分，血壓140/78 mmHg，胸部聽診右下肺呼吸音低。輔助檢查：白細胞 15.64×109/L，中性粒細胞百分比為0.84，C反應蛋白為2.1 mg/dl。

入院診斷 右下肺腺癌並胸膜轉移（T2N0M1，Ⅳ期）；放射性食管炎？

目前治療方案 患者治療方案包括：① 針對原發病繼續給予抗腫瘤靶向藥物厄洛替尼；② 結合患者入院時血常規及肺CT檢查結果，給予莫西沙星聯合哌拉西林/他唑巴坦抗感染治療；③ 為改善患者放射性食管炎導致的吞咽困難和腹脹等消化道癥狀，給予質子泵抑製劑（奧美拉唑）、胃黏膜保護劑（L-谷氨醯胺呱侖酸鈉）等對症治療。

臨床藥師分析及建議

問題1：厄洛替尼與奧美拉唑的藥物相互作用

入院后，藥師發現同期使用的厄洛替尼與奧美拉唑存在藥物相互作用。厄洛替尼溶解度與pH值相關，pH值升高時厄洛替尼溶解性降低。

研究表明，與奧美拉唑合用時，厄洛替尼曲線下面積（AUC）和峰濃度（Cmax）分別下降46%和61%。進一步研究提示，靜脈滴注80 mg奧美拉唑后厄洛替尼血葯濃度迅速下降，而胃內pH值在8小時內維持基本不變，提示血葯濃度與抗酸作用程度無直接關係（見圖）。

圖健康受試者靜脈滴注80 mg奧美拉唑后血葯濃度與胃內pH值時間分佈曲線

註：吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼和索拉非尼四種靶向治療藥物均主要通過肝臟藥物代謝酶

（CYP3A4）代謝，因此，誘導肝葯酶代謝藥物如利福平、苯妥英、卡馬西平等可降低靶向藥物血葯濃

度，抗腫瘤藥效減弱；而抑制肝葯酶代謝藥物（如伊曲康唑、酮康唑、利托那韋、環丙沙星）可升高靶向

藥物血葯濃度，不良反應發生概率升高（肝葯酶抑製劑對索拉非尼的影響例外）。

上述研究亦對比了奧美拉唑給葯前基礎胃酸分泌與給葯后24小時胃內pH值變化情況。結果表明，給葯后胃內pH值與pH＞4時間佔總時間百分比較給葯前均明顯升高，24小時中的19.2小時胃內pH＞4。故無法通過延長厄洛替尼與奧美拉唑給葯時間減弱二者相互作用。

藥師建議

經與醫生溝通交流，醫生考慮目前該患者放射性食管炎較嚴重，基本不能進食，其營養狀況直接影響下一步抗腫瘤治療方案，目前不能停用奧美拉唑。但考慮到9月11日肺CT提示肺內病灶較前有所進展，胸腔積液較前增多，不排除奧美拉唑導致厄洛替尼抗腫瘤藥效減低的因素，於9月16日停用厄洛替尼，治療方案改為「培美曲塞+卡鉑」。

問題2：腸外營養醫囑的優化

該患者由於放射性食管炎比較嚴重，基本不能進食，9月12日給予腸外營養支持治療。腸外營養處方為50%葡萄糖注射液500 ml，中/長鏈脂肪乳注射液 250 ml，復方氨基酸注射液 250 ml，丙氨醯谷氨醯胺注射液10 g，10%氯化鉀注射液30 ml，普通胰島素注射液42 單位，脂溶性維生素注射液10 ml。

考慮晚期腫瘤患者腸外營養支持對改善患者生活質量的重要性，藥師對此腸外營養醫囑進行審核，發現存在兩個問題尚待優化：① 脂肪供能比例偏低，醫囑中糖供能1000千卡，脂肪供能450千卡，分別占非蛋白熱卡的69%和31%，糖脂比為2.22。腸外及腸內營養臨床指南建議的糖脂比為（1～2）：1，但由於腫瘤生長特點為高葡萄糖吸收，對於腫瘤患者可適當提高脂肪供能，非手術腫瘤患者脂肪提供熱量一般占非蛋白熱卡的50%；② 氨基酸含量偏低（氨基酸含量22.5 g，即0.388 g/kg）。蛋白質維持量應為（0.8~1.0 ）g/kg。

藥師建議

9月17日調整醫囑后，脂肪供能占非蛋白熱卡的64%，氨基酸含量較前增加（0.56 g/kg），但因醫保報銷費用的問題限制了氨基酸的選擇品種，仍低於蛋白質供給的維持量。考慮長期腸外營養可以導致腸黏膜和腺體萎縮退化，加重腸黏膜屏障損害，不利於胃腸道功能恢復，而早期腸內營養可以避免上述不良影響，減少腸道細菌及內毒素的易位。

10月7日給予該患者行胃鏡下胃造瘺術，以逐漸由腸外營養過渡為腸內營養，此後患者精神及消化道癥狀均有明顯好轉，10月15日患者病情穩定出院。

小結

本例中年女性肺腺癌患者，在厄洛替尼聯合放療期間出現放射性食管炎，故而加用抑酸藥物奧美拉唑，但奧美拉唑影響厄洛替尼溶解度，可能影響抗腫瘤療效。臨床藥師在藥物治療監護中應及時發現並避免藥物潛在相互作用並熟練掌握抗腫瘤分子靶向藥物特點及不良反應。

晚期癌症患者由於癌細胞消耗大量營養，其產生的毒素又可導致發熱、厭食，加之化放療副作用，一般均存在營養「入不敷出」問題，積極營養支持有助於提高患者生活質量、提高患者對各種治療的耐受性、提高免疫功能及抗病能力。腸外或腸內營養支持常常作為晚期癌症患者改善營養狀況的治療手段，其中營養要素的合理配比至關重要，臨床藥師可通過對營養醫囑的處方審核為臨床提供合理建議。