治療阿茲海默症的新契機，以 Cryo-EM 技術解開 Tau 蛋白分子高解析結構

體內 Tau 蛋白不正常堆積是阿茲海默症病患體內重要特徵之一，近日科學家首次得到高解析影像解開這些造成阿茲海默症以及其他神經退化性疾病的蛋白質堆積結構。這些研究結果能夠幫助科學家從分子層面了解這些蛋白質堆積造成危害的過程，有助於研發新的治療方法防止這些蛋白形成，進而治療阿茲海默症及失智症，目前已經發佈於科學期刊《Nature》。

阿茲海默症是一種常見的神經退化性疾病，目前尚未有能夠以其致病機製為基礎的治療方式。阿茲海默症的發生和兩種蛋白質不正常堆積有關，一種是在神經細胞內的 Tau 蛋白，另一種是在神經細胞外堆積的 β 類澱粉蛋白（amyloid beta proteins）。患者的大腦皮質內會出現神經纖維損傷和神經炎性老年斑（neuritic plaques），他們的神經纖維損傷中帶有扭轉纏結在一起的成對的 Tau 蛋白纖維，而這樣型態各異的 Tau 蛋白纖維也會出現在其他神經退化性疾病患者腦部。

在健康的大腦中，Tau 蛋白本來的功能是維持微管的穩定性，但當 Tau 蛋白功能受損就會形成互相纏結的神經纖維束，一般認為這些結構會妨礙腦細胞之間的訊息傳遞，讓神經退化並且造成阿茲海默症中常見的認知能力下降癥狀。

在這項研究中，研究團隊成員主要來自英國分子生物學實驗室（MRC Laboratory of Molecular Biology，LMB），他們從一名生前被確診患有阿茲海默症的患者大體腦部析取 Tau 蛋白，並以低溫電子顯微鏡（cryo-electron microscopy，cryo-EM）技術取得高解析度的 Tau 蛋白影像。

科學家早已在近數十年間研究 Tau 蛋白與阿茲海默症的關連，但一直到到現在才開始能夠這麼近距離的研究 Tau 蛋白纖維，而目前以解析度介於 3.4–3.5 Å 的低溫電子顯微鏡成像研究 Tau 蛋白，也讓以藥物對抗 Tau 蛋白堆積的藥物研發進入新的時代。

了解蛋白質複合結構有助藥物研發

研究團隊中來自美國印第安納大學（Indiana University）的 Bernardino Ghetti 表示，這是讓相關領域向前一大步的研究成果，因為 Tau 蛋白對阿茲海默症以及特定失智症來說非常重要，這項研究成果可以說是讓這些疾病變得有治療的可能。

英國阿茲海默症研究所（Alzheimer』s Research UK）研究主任 Rosa Sancho 表示：「研究者最關鍵的目標是能夠設計藥物清除腦內蛋白質不正常堆積，但要讓藥物影響這些蛋白質就需要設計讓藥物能夠和結合上蛋白質表面。因此，了解這些蛋白質複合結構對於藥物研發方面研究來說有重要的價值。」

有相當多的科學家研究不正常的 Tau 蛋白和 β 類澱粉蛋白如何導致疾病，但這些研究結果的說服力常常被質疑，因為我們無法確定在實驗室人工合成的蛋白質樣品與人體內形成的蛋白質結構相似度是否足夠，並且具有參考價值。

而這項研究中，由於研究者是從大體中取得 Tau 蛋白質，研究團隊得以得到 Tau 蛋白質在腦部內真正的結構，並將不正常的蛋白纖維結構研究推進至分子層次。此外，研究團隊表示，這些研究成果不只在阿茲海默症相關領域研究有所貢獻，英國分子生物學實驗室神經學家 Michel Goedert 就表示，這項實驗也是科學家首次從人類腦部取得疾病樣本進行高解析的結構分析，而他們的下一步研究將會是研究造成神經退化的機制。

雖然我們無法預測最後科學家會得到怎麼樣的研究結果，但可以肯定的是這將會是個具有相當影響力的轉捩點，改變科學家往後對於人體有害的蛋白質聚集所進行相關研究的方向，Ghetti 認為這項研究成果是二十幾年來阿茲海默症研究中最重要的發現之一。

雖然這項研究成果要推進至研發治療方法，進而普遍運用於臨床治療上可能仍需要多年甚至到數十年的時間，但能夠讓原先幾乎認為不可能治療的疾病，透過研究進展到能夠看見治療的可能性，已經是非常大的進步。

英國分子生物學實驗室研究團隊中 Sjors Scheres 將現在的情況形容成在黑暗中進行射擊，射中目標雖然很難但並非不可能，而當你知道目標形狀的話，成功的機率又會更高一些；對此他感到非常的興奮，因為這項研究確實能夠將這塊研究推向新的時代。

Scientists Have Uncovered The Atomic Structure of a Key Alzheimer』s Protein For The First Time