腫瘤免疫治療：騙局還是未來？

文|倪建佼，北京協和醫學院醫學博士，復旦大學附屬腫瘤醫院住院醫師。

全國，平均每分鐘就有8個人診斷癌症，有5個人死於癌症。截至目前，腫瘤依然是一種令人恐怖的疾病；而求生心切的病友及其家屬對於這個領域的新研究、新進展特別關注，特別敏感。

最近幾年腫瘤治療領域，什麼東西最火？

答案，毫無疑問：腫瘤免疫治療！

腫瘤免疫治療，到底有多火？

2011年，美國洛克菲勒大學的拉爾夫•斯坦曼教授，因「發現樹突狀細胞（DC）及其在獲得性免疫中的作用」而榮獲諾貝爾生理學或醫學獎。斯坦曼教授本人於2007年罹患胰腺癌，在接受成熟的規範治療的同時，他還積極嘗試自己研發的樹突狀細胞免疫療法，用自己的生命為腫瘤免疫治療「代言」。

（2011年諾貝爾生理學和醫學獎得主，右一為拉爾夫·斯坦曼）

2015年，90歲高齡的美國前總統吉米·卡特（中美正是在這位總統任期內正式建交的），不幸罹患惡性黑色素瘤合併腦轉移。幸運的是，卡特總統在接受了包括免疫治療在內的綜合治療后，奇迹般「臨床治癒」。

2016年、2017年，腫瘤免疫治療兩度被美國臨床腫瘤學會評選為年度首要進展：截至目前，以PD-1抗體、PD-L1抗體、CTLA-4抗體為代表的免疫檢查點抑製劑，已被批准用於惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗癌等多種癌症（當然，是在歐美國家），同時在肝癌、食管癌、胃癌、結直腸癌、鼻咽癌、三陰性乳腺癌等多種實體瘤中顯示出了初步的療效。

（ 2017年，腫瘤免疫治療再次被美國臨床腫瘤學會評選為年度首要進展）

21世紀是一個經濟、文化和科技全球化的時代，腫瘤免疫治療自然也在國內的腫瘤患者、投資機構、新聞媒體等圈子，掀起了討論和追逐的熱潮：PD-1、PD-L1、CAR-T、生物治療、腫瘤疫苗、基因療法、細胞治療……一時間，各種相關的、不相關的中英文辭彙，連篇累牘，激起瀕臨絕症的病友心底的、強烈的求生願望。

不少腫瘤患者，對免疫治療，盲目樂觀、躍躍欲試；有的患者，甚至不惜重金、冒著生命危險，去嘗試依然處於研發早期階段的、連安全性都無法保證的「腫瘤免疫治療新技術」。那麼，到底什麼樣的腫瘤免疫治療是靠譜的？什麼是不成熟的？什麼是在大忽悠？

免疫檢查點抑製劑：「總統的神葯」

2015年12月6日，美國前總統卡特召開記者發布會宣布自己的癌症「全部消失」了，其中重點提到了一個藥物，

，一種免疫檢查點抑製劑。一時間，PD-1抗體被公眾戲稱為「總統的神葯」。

（美國前總統卡特，也是腫瘤免疫治療的受益者）

免疫檢查點抑製劑，到底是什麼東西？其實，100多年前科學家已經從偶然的臨床案例中觀察到：人體的免疫系統能抗癌。經過最近三四十年的深入研究，科學家已經可以在人體的血液以及腫瘤中，鑒定和分離出那些在體外能殺死癌細胞的免疫細胞。

那麼，這群「抗癌鬥士」在體內為何就認慫、就罷工、就任由癌細胞胡作非為越長越大呢？癌細胞非常狡猾，當能抗癌的免疫細胞跑過去攻擊它們的時候，癌細胞就會在免疫細胞的必經之路上設置很多的「路障「，同時巧妙地把自己偽裝成一匹「無辜的羊」。

PD-L1等免疫抑制分子（PD-L1是著名的協和校友、耶魯大學的陳列平教授，於上個世紀末率先發現）就是癌細胞披著的「羊皮」，IDO等分子就是癌細胞設置的「路障」。魔高一尺，道高一丈：PD-1/PD-L1抗體、IDO抑制劑就是醫學界研發出來「扯下羊皮」、「清除路障」的抗癌新葯。

這類腫瘤免疫治療新葯，在國外已經上市三四年，應用於多種癌症，雖然總體有效率並不高，但有效的病人療效持久、副作用相對較小。

目前，已有三四個進口的此類新葯以及七八個國產的該類藥物，在全國幾十家權威三甲醫院，開展免費的、正規的、嚴謹的臨床試驗，有需要的病友可以積極聯繫各地的相關機構。業內普遍估計，再過一兩年，這類藥物將正式在國內上市，造福於更多的腫瘤患者。

腫瘤免疫細胞治療：魏澤西的怒吼和Emily的微笑

2016年5月，一個年輕人的去世，曾經點燃了舉國的怒火，引燃了一場席捲全國、波及腫瘤治療全行業的大整頓。這個年輕人，就是

西，晚期滑膜肉瘤患者，他所接受的治療是一種簡稱為「

」的腫瘤免疫細胞治療——這是一種

的腫瘤免疫治療。

因為求生心切，魏澤西及其家人被無良的商家和昧心的假醫生合謀欺騙，支付了巨額的花費，而病魔依然肆虐。臨死之前，魏澤西在網上留下了憤怒的質問「什麼是人性最大的惡？」。

（這張魏澤西的父母抱著兒子的遺像的照片，曾廣泛流傳於各大媒體）

然而，遠隔重洋，另外一個正能量的故事正在上演。2012年，賓夕法尼亞大學的Carl June教授，開始了一項叫做嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）技術應用於兒童急性淋巴細胞白血病的研究，治療的第一個病人是一個7歲的女孩，名字叫Emily Whitehead。

這個小姑娘經歷九死一生，奇迹般獲得了新生；從那以後，CAR-T技術名聲大噪。四五年過去了，原本已經無葯可治的Emily，依然健康地活著，她的家人和醫生團隊，一起成立了以小姑娘的名字命名的慈善基金會，還受到了美國歐巴馬總統的親切接見。Emily和她的基金會，儼然成了CAR-T技術的「代言人」。

（Emily治癒后一、二、三年時的照片）

那麼，什麼是腫瘤免疫細胞治療呢？上文提到，科學家已經可以鑒定和分離出在體外能抗癌的免疫細胞，那麼為何不把這群細胞在體外經過適當的處理和改良，使之抗癌能力倍增，然後回輸給患者呢？這種類似於「打雞血」的療法，在國外已經探索和改良了三四十年，在國內已經紅火了十幾年，是目前最富有爭議、也是國內病友上當受騙最多的「重災區」。

魏澤西接受的DC-CIK以及Emily接受的CAR-T都屬於腫瘤免疫細胞治療，不同的是，DC-CIK技術是一種非特異的、未經過基因改造的歐美已經淘汰的老技術，而CAR-T是一種特異性的、在體外經過基因改造的最近幾年剛剛興起的新技術。

不過，有一點是明確的。雖然以CAR-T為代表的新型腫瘤免疫細胞治療已經在血液腫瘤中取得了不俗的療效。但是，至今尚未有一款腫瘤免疫細胞治療，獲得歐美國家的正式認可，並未在臨床中大規模推廣；目前，在國外，都是以免費的、自願的臨床試驗的方式做深入的研究和探索。

（目前腫瘤免疫細胞治療還停留在臨床試驗階段）

去年「魏澤西事件」爆發后，國家衛計委明確規定：任何類型的腫瘤免疫細胞治療，在全世界範圍內，都沒有正式上市，在國內也同樣處於臨床研究階段，不得收費；未來，將按照藥品管理，只有經過科學、規範、嚴謹的臨床試驗確認其安全性和有效性，獲得有關部門的正式批准之後，方可大規模推廣。

2017年4月10日，國家衛計委通過回復澎湃新聞，再一次明確表態：該療法存在細胞製備質量參差不齊、特異性不強、個體療效差異大等問題，同時存在器官損傷等副作用，還不具備進一步廣泛臨床應用的條件，需要進一步深入研究。

因此，癌症病友如果再遇到有人忽悠你接受類似的「打雞血」療法，而且還收費高昂，不要猶豫，請向有關部門舉報——懲治一家謀財害命的「假診所」、「假公司」，所能拯救的，可能是成百上千條無辜的生命。

（國內無良醫院推廣的所謂「腫瘤免疫療法」不僅謀財，更是害命！）

溶瘤病毒：以毒攻毒，尚不成熟

癌細胞與正常細胞相比，含有不少基因突變和代謝異常，自然界存在著一些特殊的病毒，能夠

，在癌細胞內大量繁殖、裂解癌細胞同時激活人體自身的免疫系統，一起殺滅腫瘤組織；同時對正常細胞的影響相對較小。

癌細胞在人體內不受控制地生長，就能殺死人類；病毒在癌細胞內繁衍生息，就能殺死癌細胞——這種「以毒攻毒」的抗癌思路，一直備受科學家的關注。

經過幾代人的集體努力，一種用於治療惡性黑色素瘤的溶瘤病毒，T-VEC於2015年底成功在美國上市；這是一種經過基因改造的皰疹病毒，大規模臨床試驗證實能大幅度延長晚期惡性黑色素瘤患者的生存時間。2005年，藥品監督管理局曾批准一種溶瘤腺病毒H101，在國內上市，用於治療頭頸部癌症。然而，該藥品並未獲得歐美國家的認可。

（溶瘤病毒的原理：以毒攻毒）

腫瘤疫苗：扶正祛邪，屢敗屢戰

疫苗，大家都聽說過，麻風腮、百白破、糖丸等，這都是小孩子的事；乙肝疫苗可以預防肝癌、人類乳頭瘤疫苗可以預防宮頸癌，這也是大多數人了解的東西；那麼，什麼是

？就是給已經得了癌症的病人用的疫苗。

科學家正在嘗試通過多種手段，如滅活的癌細胞、癌細胞特有的蛋白質、被癌細胞在體外激活的樹突狀細胞等，來刺激人體的免疫系統，希望它們不再「沉睡」，起來奮勇殺癌。然而，腫瘤都已經長那麼大了，癌細胞都已經身經百戰、狡兔三窟、詭計多端了，單憑一個疫苗，要想幹掉它們，談何容易。

因此，二三十年過去了，至今仍沒有一個特別成功的治療性腫瘤疫苗出現。唯一的例外，就是用於晚期前列腺癌的Sipuleucel-T，這個產品曾經被美國批准上市；然而，由於療效有限且研發這個產品的公司經營不善，目前已基本停產。生產Sipuleucel-T的公司，幾經轉手，目前已經被一家的公司收購。

（腫瘤疫苗治療：屢戰屢敗，屢敗屢戰）

結語

腫瘤免疫治療，是新生事物，充滿了未知和挑戰。公眾對此要保持基本的理性，不要因循守舊，更不能盲目追逐。最重要的，是要崇敬科學，要信任你的醫護團隊，要尊重客觀規律。因為，唯有科學和理性能對抗頑疾，唯有仁愛和勇氣能撫慰人心。

願人間有愛，而天下無癌！

參考文獻

1. Sharma P, Allison JP. Immune checkpoint targeting in cancer therapy: toward combination strategies with curative potential. Cell. 2015 Apr 9;161(2):205-14

2. Lim WA, June CH. The Principles of Engineering Immune Cells to Treat Cancer. Cell. 2017 Feb 9;168(4):724-740

3. Kaufman HL, Kohlhapp FJ, Zloza A. Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs. Nat Rev Drug Discov. 2015 Sep;14(9):642-62.

4. van der Burg SH, Arens R, Ossendorp F, van Hall T, Melief CJ. Vaccines for established cancer: overcoming the challenges posed by immune evasion. Nat Rev Cancer. 2016 Apr;16(4):219-33

5. Palucka AK, Coussens LM. The Basis of Oncoimmunology. Cell. 2016 Mar 10;164(6):1233-47