臨床研究從來就不高深莫測

慢阻肺ECLIPSE研究不需要高精尖的技術設備

相信很多呼吸與危重症醫學科的專科醫生都知道，有一項名為ECLIPSE關於慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）的臨床研究。ECLIPSE研究的主要結果先後於2010年和2011年發表在《新英格蘭醫學雜誌》[1,2]。

從技術條件的層面來說，ECLIPSE研究過程並不複雜，根本不需要高精尖的技術設備，任何一家擁有肺功能儀的二甲醫院的醫生經過短期培訓之後都能順利實施。

然而，這不等於說，現階段的大多數綜合醫院有能力啟動和開展這樣重要的臨床研究。

醫生以看病為主還是以科研為主是個偽命題

醫生應該是以看病為主還是以科研為主？這本身就是一個徹頭徹尾的偽命題，這樣的偽命題一開始、永遠不應該在地球上存在。

世界上無論哪個國家，能夠領導和開展臨床研究的職業人士只有一類，那就是接受過正規醫學教育並擁有執業醫師資格的醫生。

除此之外，從事任何其他一種職業的人士在面對病人的診療過程中單獨做出直接判斷和干預行為都是非法的。當然，某些與醫療有關的專業人員可以協助醫生完成一部分輔助性工作。

如何開展高質量的臨床研究？

如何開展高質量的臨床研究？各人有個人看法和說法，但有些基本的原則是萬變不離其宗的。

首先，醫生對科研要有發自內心的激情，在診療工作中需要進行思考，然後尋找證據證實自己的假設或者推翻看起來不符合實際情況的理論或治療措施。

其次，符合科研原理的規範程序是開始臨床研究的基石，不規範則不談研究，因為不規範研究得出來的結論是不可靠的，不可靠的結論遲早會導致不良的醫學後果。

再次，現代臨床研究越來越強調大數據的挖掘和分析，這就需要嚴密細緻的分工協作，而協作精神在亟待加強。

有了激情之後，科研思路就成為臨床研究極端重要的起步。為期3年的ECLIPSE研究的研究對象是日益增多的廣大慢阻肺患者，觀察指標全都是我們日常接診這些患者時必須關注的項目，諸如癥狀、體征、急性加重頻次、肺功能檢測結果、治療用藥等等。因為回答的問題是臨床中的重要事項，ECLIPSE研究得出的結論改變了人們以往的看法。2010年論文[1]關於「急性加重是慢阻肺一個獨立的臨床表型」直到導致2011版DOLD指南更新了慢阻肺的定義；而2011年論文[2]關於「慢阻肺患者肺功能的改變具有高度異質性」則導致哮喘-慢阻肺重迭綜合征這一新概念進入2014版的GOLD指南。這就是重要臨床研究成果的力量所在。

任何一項診療工作本來就應該是正規臨床研究的重要內容，前提條件是獲得醫院倫理委員會的審批，並取得病人或其家屬簽署的書面知情同意書，前瞻性尤其是干預研究還應該事先在網上進行註冊登記。

就重要性而言，針對同一課題開展的前瞻性研究，其重要性任何時候都大大地優於回顧性研究。但這不等於說回顧性研究沒有價值，至少能夠為設計更有說服力的前瞻性研究積累經驗以及找准切入角度。

一個回顧性臨床研究實例

從2005年7月初至2014年6月底9年間，總共有833例原因不明的胸腔積液病人在北京朝陽醫院呼吸與危重症醫學科接受內胸腔鏡檢查術。2015年，我們簡簡單單地將這些胸腔積液的病因譜整理成文，然後發表在Respiration [3]，這就成為一篇不錯的回顧性研究論文。Respiration的影響因子並不高，2015年為2.651，但我還是認為這是一篇相當好的論文，因為這是針對我們日常工作的分析和總結。

據我所知，國內有很多醫療單位實施的內科胸腔鏡檢查術的例數比朝陽醫院多得多，但我們這篇納入833例病人的臨床論文，卻是迄今為止國際醫學雜誌發表最大宗的研究報告。其他單位的醫生之所以不寫這樣的論文，原因可能有如下三個方面：一，認為都是日常工作，不是正經的科研，沒有意識到可以寫成論文，或者認為不值得寫；二，臨床工作太繁忙，實在擠不出時間用來思考和著手這樣的工作；三，不知道如何分析歸納，也不知道該如何著手撰寫論文。

如何繼續深入研究其科學價值或臨床意義？

那麼，這篇論文[3]有什麼科學價值或者臨床意義嗎？答案是肯定的。首先，入組病例數足夠多，我們提供的數據足以說明大型綜合醫院滲出性胸腔積液原因的構成比。其次，研究資料顯示應用內科胸腔鏡診斷原因不明胸腔積液的確診高達92.6%（771/833），而且操作相對簡單、安全性良好。

上述論文只是簡單報道胸腔積液的病因譜，應該在此基礎上作更深入的研究。譬如說，我們將其中的333例結核性胸腔積液病人經胸腔鏡檢查所見以及病理學和病原學結果撰寫成一篇獨立的論文[4]。該論文具有明確的臨床意義，因為我們證實了絕大多數結核性胸腔積液患者（330/333，99.1%），經一次內科胸腔鏡檢查即可獲得明確的病因學診斷。同樣重要的是，這樣的臨床研究還具有重要的科學意義。在此之前，結核性胸腔積液的發生機制一直被認為是由結核抗原引發的遲發性高敏反應。我們的證據顯示，幾乎所有的結核性胸腔積液病人在內科胸腔鏡下都可以觀察到結核桿菌感染的病灶。因此有理由認為，由結核病灶引起的局部炎症反應導致壁層和臟層微血管滲漏增加，這也是引起滲出性胸腔積液的重要機制。我們下一步的工作就是要為此設計更嚴密的實驗，為驗證這種假說提供直接的依據。

系列臨床研究回答很多臨床問題

我們應用內科胸腔鏡診斷胸腔積液實際上是一系列臨床研究。除了上述關於結核性胸腔積液的論文[4]之外，針對其他任何一組病例的資料進行亞組分析都可以單獨撰文發表。

我們最近發表的一篇論文，就是報道了上述病人經一次內科胸腔鏡檢查以後未能得到確切診斷的病人長期的隨訪結果[6]。7.4%的病人即使經過嚴格的診斷程序包括內科胸腔鏡檢查也不能明確胸腔積液的病因，這部分病人暫且被認為罹患「非特異性胸膜炎」[3]。

我們新論文最重要的發現在於，52例「非特異性胸膜炎」病人中的8例（15.4%）在接受第一次內科胸腔鏡檢查后1內被最終確診為惡性腫瘤，其中大部分（5例）為惡性胸膜間皮瘤[6]。近期胸腔積液複發、首次胸腔鏡觀察胸膜結節或胸膜斑則提示惡性腫瘤的可能性較大。我們的資料一方面顯示，所謂的「非特異性胸膜炎」並非真的非特異性，需要對這部分患者進行嚴密的隨訪觀察；另一方面也表明，就排除惡性胸腔積液而言，隨訪1年時間已經足夠。

診療和科研從來就不是對立的

診療和科研從來就不是對立的，而是醫生從事臨床工作不可分割兩個的方面職責。醫生在工作中肯定會不斷遇到新問題或者疑惑，對這些問題和疑惑進行思考，在思考過程中閱讀相關的文獻或與同行探討，如果仍然不能得到明確的答案，就該進行規範的研究以求得解答之道。在此基礎上進行理論化以指導同行的實踐工作，從而使更多的病人直接或間接受益。

臨床研究從不高深莫測，只要求醫生在嚴格遵從醫療常規操作和有的診治指南的基礎上，樹立良好的科研意識，並按照科研的一般原則規範收集數據，進行分析、歸納、總結，最終推導出符合科學原理的結論。這就是臨床研究的全部過程。

參考文獻

1. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med, 2010, 363(12): 1128-1138.

2. Vestbo J, Edwards LD, Scanlon PD, et al. Changes in forced expiratory volume in 1 second over time in COPD. N Engl J Med, 2011, 365(13): 1184-1192.

3. Wang XJ, Yang Y Wang Z, et al. Efficacy and safety of diagnostic thoracoscopy in undiagnosed pleural effusions. Respiration,2015, 90(3): 251-255.

4. Wang Z, Xu LL, Wu YB, et al. Diagnostic value and safety of medical thoracoscopy in tuberculous pleural effusion. Respir Med, 2015, 109(9): 1188-1192.

5. Light RW. Update on tuberculous pleural effusion. Respirology, 2010, 15(3): 451-458.

6. Yang Y, Wu YB, Wang Z, et al. Long-term outcome of patients with nonspecific pleurisy at medical thoracoscopy. Respir Med 2017; 124: 1-5.

徐醫生編輯

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