利妥昔單抗或可成為治療膜性腎病一線藥物

膜性腎病（MN）大約佔成人腎病綜合征的 20%，也是腎移植后腎病複發的最常見病理類型，其病理特徵為上皮下以 IgG 為主的免疫複合物沉積，導致了腎小球基底膜的增厚，臨床表現為腎病範圍的蛋白尿。其中，原發性膜性腎病（PMN）大約佔 MN 總數的 70%～80%。

目前，PMN 的治療還存在著比較大的爭議。其中 30%～40% 的患者會在起病一年後出現自發性的部分緩解，而其餘大約 1/3 的患者會進展到終末期腎臟病（ESRD），應用激素和烷化劑治療能明顯增加緩解率，延緩腎功能的減退。鈣調神經磷酸酶抑製劑（CNI）能使大多數 PMN 患者臨床緩解，但是複發率超過 50%，另外也需要警惕這些藥物的腎毒性。KDIGO 指南建議對應用烷化劑受限的患者使用 CNI 作為替代治療方案，但應警惕不良事件特別是惡性腫瘤的發生。

近年來，隨著抗磷脂酶 A2 受體（PLA2R）抗體、血小板反應蛋白 7A 域（THSD7A）抗體在約 70% 的 PMN 患者血液循環中被發現，B 細胞在 MN 中的致病作用逐漸為人們所認識，這改變了人們以往對 MN 的認識，PMN 本質上也屬於自身免疫疾病中的一員。

利妥昔單抗是一種特異性針對 B 淋巴細胞表面 CD20 的單克隆抗體，能與 CD20 抗原高親和力結合，通過抗體依賴和補體依賴的細胞毒作用，導致 B 淋巴細胞清除，安全性較高，近年來，利妥昔單抗也逐漸應用於 MN 的治療中。但是截至目前，仍缺少利妥昔單抗治療 PMN 的隨機對照試驗（RCT），來自巴黎公共援助醫院的 Karine Dahan 及其研究團隊在腎內科權威雜誌 JASN 上發表了一篇相關的研究。

研究者承擔了一項包含法國 31 家醫院在內的多中心 RCT，研究納入了 2012 年 1 月 17 日-2014 年 7 月 3 日期間 80 名經腎活檢確診為 PMN 並且經過了 6 個月非免疫抑制治療（NIAT）的患者。入選的患者被隨機分配到 NIAT 聯合利妥昔單抗組（每周一次靜脈注射，劑量為 375 mg/m2）（n = 37）及單獨 NIAT 組（n = 38）。

對比兩組患者的年齡、性別、體重、血壓、肌酐、估算腎小球濾過率（eGFR）、尿蛋白肌酐比（ACR）、血白蛋白水平、腎活檢確診后時間、PLA2R 抗體、治療藥物（利尿劑、ACEI 或 ARB、他汀類藥物）等基線資料未見明顯差別。兩組隨訪時間平均 17 個月。複合終點為隨訪 6 個月蛋白尿完全或者部分緩解。

第 6 個月時，NIAT 聯合利妥昔單抗組中有 13 名患者達到了緩解，而對比單純 NIAT 組中僅有 8 名患者達到了緩解。第 3 個月時，在 NIAT 聯合利妥昔單抗組中，PLA2R 抗體滴度下降的患者為 14/25，而單純 NIAT 組為 1/23；第 6 個月時，NIAT 聯合利妥昔單抗組和單純 NIAT 組 PLA2R 抗體滴度下降的病例數分別為 13/26和 3/25；

兩組患者中各有 8 名患者出現了嚴重不良反應，兩組對比未見差異。在 6 個月之後的隨訪觀察階段，更換治療方案后的緩解率在 NIAT+利妥昔單抗組和單純 NIAT 組分別是 24/37和 13/38。

該研究表明，血清白蛋白水平和 PLA2R 抗體滴度水平是 NIAT 聯合利妥昔單抗療效的早期生物觀察指標，而利妥昔單抗在 MN 的治療過程中，蛋白尿的減退發生在治療進行的 6 個月之後。在 NIAT 治療的基礎上增加利妥昔單抗並不影響患者的安全性。該 RCT 研究為未來利妥昔單抗作為原發性 MN 的一線治療藥物提供了依據。