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肝素誘導性血小板減少症【資料】

[1] 綜述,本節內容轉載自血栓研究

哈爾濱醫科大學附屬第一醫院:李為民趙菁菁

一個多世紀以來,人們應用大量實驗以及數據試圖使藥物誘導性血小板減少症更具有自身的特徵性,目前已有近百種藥物被證實可誘導血小板減少,但其總體發病率僅約為每年十萬分之一,且不同藥物誘導的血小板減少發病率有較大差別。雖然總體的發病率較低,但血小板減少症是很多藥物治療過程中嚴重的併發症之一。



由於可誘導血小板減少的藥物種類眾多,藥物誘導性血小板減少症的發病機制非常複雜,通常將其按發病機制的不同分為免疫介導性和非免疫介導性兩大類。此外,藥物特異性抗體、藥物依賴性抗體、自身免疫性抗體以及非班型藥物反應等發生機制也被相繼提出。抗栓藥物是臨床常用的藥物,包括抗凝藥物和抗血小板藥物兩類,其中肝素誘導性血小板減少症(heparin-induced thrombocytopenia ,HIT)是最常見、發病率最高的藥物誘導性血小板減少症之一,其餘多種抗栓藥物亦被證實與血小板減少有關。



1 抗凝藥物與血小板減少症

抗凝藥物通過直接或間接抑制凝血酶活性而起到抑制血栓形成的作用,其中間接凝血酶抑製劑肝素所誘導的血小板減少症 HIT 是最常見的藥物誘導性血小板減少症之一,且伴有動靜脈血栓的高風險。

目前主要將肝素誘導性血小板減少症分為兩型:Ⅰ型HIT,即非免疫介導性的血小板減少症,其發病率為10%-30%,常發生於肝素應用的第0至5天。其發生可能與肝素直接激活血小板有關,是一種良性反應,血小板計數一般不低於100×109/L,極少發生顯著降低,並可自行恢復;Ⅱ型HIT為免疫介導性血小板減少症 ,普通肝素和低分子肝素均可誘導血小板減少,發病率分別約為5%和0.8%。Ⅱ型HIT多發生在肝素治療后5至10天內,表現為明顯的血小板減少,且常低於50×109/L,其持續時間較長,可引起四肢血管閉塞或危及生命的動、靜脈血栓栓塞等嚴重的併發症。



HIT發病機制



型HIT的發病機制主要為患者體內產生了針對血小板因子4(Platelet Factor4,PF4)和肝素(Heparin)形成複合物的抗體(H-PF4抗體)。肝素和PF4本身都不是抗原,但形成H-PF4複合物后,二者構象發生改變,PF4構象在第3、4半胱氨酸殘基之間暴露出多個抗原表位,從而觸發免疫反應。H-PF4抗體類型包括IgG、IgA和IgM三種,以IgG為主要的致病抗體,與H-PF4結合形成複合物,通過FcγR Ⅱa受體與血小板結合,引起血小板凝集和凝血反應。此外,IgA、IgM抗體以及硫酸乙醯胺素等亦在HIT的病理生理過程中起到了輔助作用,導致血栓形成,進一步加重血液高凝狀態。



PF4
和肝素的多分子複合物的形成取決於肝素的濃度、肝素鏈的長度以及硫基化程度,與低分子肝素(2000-9000Da)相比,普通肝素(3000-30000Da)可以同PF4形成更大的複合物,而磺達肝癸鈉(1728Da)則不能形成足夠大的複合物以引起的血小板活化。



HIT診斷——4Ts評分系統



HIT因其診斷需結合患者的臨床表現以及H-PF4抗體的檢測,被認為是一種臨床病理綜合征,4T評分系統有助於輔助臨床醫師判斷患者患HIT的風險。有證據顯示,評分低於3分的患者患HIT的可能性低於3%,評分介於6至8分的患者患HIT的可能性為39%至76%,而評分4分或5分的患者患病的可能性處於兩者之間。

HIT治療與預防

(一) 血小板計數監測



應用肝素治療期間的患者:

①臨床醫師評估其HIT發病風險>1%,則建議在肝素治療第4至14天內行血小板計數監測(或者直到停用肝素),每2-3天一次。

②如果臨床醫師評估其HIT發病風險<1%,則無需血小板計數監測。(ⅡC)



(二) HIT患者抗凝治療

對於單純HIT或合併血栓形成的患者,推薦使用非肝素類抗凝藥物,特別是來匹盧定(lepirudin)、阿加曲班 (argatroban)以及達那肝素(danaparoid),避免繼續使用肝素、低分子肝素、或維生素K拮抗劑(Vitamin K Antagonist ,VKA)(ⅠC)。



①HIT
無血栓形成患者,推薦使用來匹盧定(lepirudin) 、阿加曲班(argatroban)和達那肝素(danaparoid)(ⅠC)

②合併血栓形成的患者如腎功正常,則建議使用阿加曲班 (argatroban)、來匹盧定(lepirudin)或 達那肝素(danaparoid )(ⅡC)。

③合併血栓形成的患者如有腎功不全,則建議使用阿加曲班(argatroban)(ⅡC)。



(三) 血小板輸注適應症

HIT患者如有嚴重的血小板減少,出現如下情況可考慮輸注血小板:

①出血癥狀

②在高出血風險的有創性操作過程中。(ⅡC)



(四) VKA的應用

對於高度懷疑或是已確診HIT患者,在血小板計數恢復(至少150x109/L)之前,不建議使用VKA(ⅠC)。

②如開始使用VKA,則應從小劑量開始(華法林最大劑量5mg,苯丙香豆醇最大劑量6mg ) ( ⅠC )

③如患者在診斷HIT時已經開始使用VKA,則推薦補充VK。(ⅡC)

④確診HIT的患者建議VKA與其他非肝素類抗凝葯合併使用至少5天,直到INR值達到正常範圍。此外, INR值需要在非肝素類抗凝葯抗凝效應消退後再次測定。(ⅠC)



(五) 特殊情況下的HIT治療

體內HIT相關抗體陽性(伴血小板減少或血小板計數恢復正常)需行急診心臟外科手術者,或既往HIT病史,現HIT相關抗體陽性需行心外科手術者,建議使用比伐盧定(bivalirudin)以代替其他非肝素類抗凝藥物或者肝素與抗血小板製劑的合用。( ⅡC)

②如無需急診手術,則建議先治療HIT 且待HIT相關抗體陰性后再行心臟手術。 ( ⅡC )

③如有HIT病史,但現HIT相關抗體陰性的患者需行心臟手術,可短期使用肝素。( ⅡC )

④如急性或亞急性HIT患者,或有HIT病史患者,需行PCI治療或心導管治療,則建議使用比伐盧定 (bivalirudin) (ⅡB)或阿加曲班(argatroban) (ⅡC)

⑤急性或亞急性HIT的孕期患者,建議使用達那肝素(danaparoid ) ,如達那肝素不可使用,則考慮使用來匹盧定(lepirudin)或磺達肝癸鈉(fondaparinux)。(ⅡC)

⑥對於既往有HIT病史,現有與HIT無關的血栓形成,並且腎功正常者,可使用全劑量磺達肝癸鈉 (fondaparinux)治療,直至可使用VKA治療為止。(ⅡC)



2 抗血小板藥物與血小板減少症

抗血小板藥物通過抑制血小板的黏附、聚集和分泌功能,來抑制血栓形成。依據作用機制的不同,將其分為磷酸二酯酶抑製劑、環氧化酶抑製劑、ADP受體拮抗劑和GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑等,西洛他唑、阿司匹林、氯吡格雷以及替羅非班分別是其中的代表性藥物。目前有多種抗血小板藥物已被證實與血小板減少有關,其發生機制也不盡相同。



2.1 阿司匹林、氯吡格雷與血小板減少症

阿司匹林與氯吡格雷因其自身的有效性、安全性以及良好的耐受性現已成為臨床上最常用的抗血小板藥物,但部分患者會出現用藥后的血小板減少,其發病率約為0.02%。阿司匹林引起血小板減少的原因除藥物本身對血小板的毒性外,亦可能作為半抗原藥物,與血漿中血小板結合形成抗原從而引起機體血小板抗體的產生,而阿司匹林的劑量與血小板減少相關性不大。氯吡格雷誘導的血小板減少多發生在藥物應用兩周之內,主要包括血栓性血小板減少、單純性血小板減少以及自身免疫性血小板減少三種,其中自身免疫性血小板減少可能是由於自身免疫抗體引起血小板破壞導致,但其具體發生機制尚不清楚 。



2.2 GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑與血小板減少症

Arnold等證實血小板表面GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑阿昔單抗 、依替非特、替羅非班、羅昔非班均可誘導血小板減少症的發生。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑誘導的血小板減少症均屬於免疫誘導性血小板減少,又可分為藥物特異性抗體(Drug-Specific Antibodies )和非班型藥物反應(Fiban-Type Drug Reaction)兩類。



阿昔單抗誘導的血小板減少症以藥物特異性抗體產生為主要機制。目前理論認為,患者循環中存在著該抗體,當應用阿昔單抗后,抗體會識別與阿昔單抗結合的血小板,導致血小板破壞。但部分正常人群循環中亦有該抗體的存在,且不引起血小板減少,有實驗表明其原因可能在於這些抗體與阿昔單抗C末端木瓜蛋白酶裂解位點特異性識別程度高,且識別位點可以被其他IgG阻斷,但其具體機制仍不明確。阿昔單抗誘導的血小板減少發病率在首次應用藥物時約為1%-2%,再次應用時約為10%-12%。一般患者在應用藥物幾小時后便可產生嚴重的血小板減少癥狀,一少部分患者可延遲至用藥后6-8天。



非班類藥物誘導的血小板減少以非班型藥物反應為主要的發病機制。非班型抗體的產生過程類似自然免疫過程中抗體的產生,識別新形成的非班類藥物-血小板複合物。不同藥物所誘導產生的抗體在結構上會有細微的差別,可能與不同藥物誘導GPⅡb/Ⅲa受體變構有關。非班型藥物反應的發病率為0.1%-2% ,一般於首次應用藥物幾小時后出現嚴重的血小板減少癥狀。

藥物誘導性血小板減少症的診斷

藥物誘導性血小板減少症因藥物種類眾多而缺乏統一的診斷標準,患者用藥后5-10日內出現急性的、嚴重的血小板下降,藥物誘導性血小板減少症應列入診斷範圍, 診斷方法主要包括臨床診斷標準和實驗室檢查標準。根據臨床診斷標準,若患者出現以下表現,則患者患藥物誘導性血小板減少的可能性大:血小板減少發生於藥物應用之後,且停葯后血小板計數以及持續癥狀完全恢復;只停用可疑藥物,其他藥物繼續使用,血小板計數不再下降,或者可疑藥物是血小板減少出現前使用的唯一藥物;排除其他因素導致的血小板減少;如果可行,再次應用可疑藥物再次出現血小板減少。而實驗室檢查診斷標準因各種因素而受到限制,如監測方法的限制,多種抗體無法檢測;水溶性藥物在體外試驗中不便進行分析;鑒定抗體的試驗方法缺乏標準,降低了實驗結果的可靠性;衛生機構受到實驗資源以及資金的限制等。

藥物誘導性血小板減少症的處理

一旦懷疑患者為藥物誘導性血小板減少症,應立即停用可疑藥物,若出現嚴重的出血癥狀,可考慮血小板輸注。多數情況下不建議再次使用引起血小板減少的藥物,且沒有證據顯示糖皮質激素對藥物誘導性血小板減少症有效。



目前多數關於抗栓藥物誘導的血小板減少以及其他藥物誘導的血小板減少數據來自病例報告以及數據分析,所以對於這些現懷疑可能誘導出現血小板減少的藥物仍需要進行大量的實驗以得出更多令人信服的結論。



[2] 課件,本節內容轉載自
亞心檢驗醫學團隊

肝素誘導性血小板減少症介紹

註:轉載資料僅供學習參考,文內觀點並不代表本平台意見。



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