2017年8月Science期刊的亮點研究

8月份即將結束了，8月份Science期刊又有哪些亮點研究值得學習呢？小編對此進行了整理，與各位分享。

1.Science：神奇！吃季節性的食物，腸道微生物也會季節性變化！

doi:10.1126/science.aan4834; doi:10.1126/science.aao2997

根據一項對一個目前尚存的狩獵採集者群體的研究，我們腸道里的微生物會隨季節發生變化。來自非盈利項目Human Food Project的Jeff Leach 正在著手研究微生物在人類健康中的角色，他的團隊花費了超過一年的時間從350個住在坦尚尼亞的哈扎人（Hadza）處收集糞便樣品。他們發現，哈扎人的腸道微生物多樣性比西方世界居民多30%。事實上，哈扎人的腸道菌群多樣性程度，跟過去所報道的擁有世界上最豐富的微生物多樣性的委內瑞拉亞諾瑪米人（Yanomami）相近。這兩個群體的腸道微生物多樣性並不足為奇，因為他們幾乎從未攝入過抗生素和加工食品。但是Leach的團隊仍然發現了哈扎人的腸道微生物是呈季節性變化的，以年為周期循環改變。多樣性的峰值在旱季，也就是當普氏菌屬變得特別豐富的時候。另外，表現出最大年度波動的細菌往往不存在於在西方生活方式的人的腸道中。這些腸道微生物的年度變化可能是由於哈扎人的飲食的周期性變換。在坦尚尼亞的旱季，哈扎人食用很多肉類和塊莖類蔬菜，以及猴麵包樹的果實，但是在雨季，他們會食用更多的蜂蜜和漿果。普氏菌特別善於分解植物組織，因此在旱季顯得特別有用。

2.Science：重大突破！揭示腸道內壁上的細胞快速加工食物機制

doi:10.1126/science.aan2399每次我們吞咽食物時，位於腸道內壁上的細胞必須突然地和急劇地增加它們的活性。在一項新的研究中，來自以色列魏茨曼科學研究學院的研究人員指出它們以一種最為經濟的方式應對這一挑戰。相關研究結果於2017年8月10日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Global mRNA polarization regulates translation efficiency in the intestinal epithelium」。在商業或工程中，當必須儘快地開展生產時，人們就應立刻作出決定。這可能涉及立即投入所有的資源，利用現有的設備增加產量，或者首先投入所有的資源給工廠裝備上合適的機器。後者可能似乎是一種不那麼高效的生產方法，但是在某些情形下，它事實上能夠極大地加快生產速度。Shalev Itzkovitz博士和他在魏茨曼科學研究學院分子細胞生物學系的團隊發現這正是腸道內壁採用的方法。腸道內壁是單層細長的細胞，這層細胞在它的狹窄的一邊上與食物接觸，而且在它的另一邊上與血液接觸。這層細胞因而在它的一邊上吸收營養物，並將這些營養物釋放到它的另一邊上的血液中。這些研究人員發現這層細胞的兩邊在信使RNA（mRNA）組成上存在差異：大約30%的在腸道中表達的基因出現在這層細胞的一邊上或另一邊上。他們發現核糖體（即蛋白製造工廠）含量在這兩邊上也存在差異：面向食物的那一邊上的核糖體數量是面向血液的那一邊上的兩倍；因此，面向食物的那一邊上的蛋白製造更加高效。這些研究人員進一步發現每當食物進入腸道重，腸道內壁上的細胞立即通過增加核糖體的產生作出反應，特別是在面向食物的那一邊上。為此，這層細胞將大量的攜帶製造核糖體的遺傳密碼的mRNA派遣到面向食物的那一邊上。隨後，這一邊密集地產生各種各樣的加工食物所需的蛋白。

3.Science：挑戰常規！揭示雌性哺乳動物胚胎清除雄性生殖系統機制

doi:10.1126/science.aai9136; doi:10.1126/science.aao2630

在一項新的研究中，來自美國國家環境健康科學研究所（NIEHS）和貝勒醫學院的研究人員發現一種被稱作COUP-TFII的蛋白決定著小鼠胚胎是否產生雄性生殖道。這一發現改變了一個長期存在的觀念：胚胎將自動地變成雌性的，除非胚胎中的雄激素讓它變成雄性的。相關研究結果發表在2017年8月18日的Science期刊上，論文標題為「Elimination of the male reproductive tract in the female embryo is promoted by COUP-TFII in mice」。NIEHS生殖發育生物學小組主任Humphrey Hung-Chang Yao博士研究了雄性和雌性小鼠胚胎如何獲得它們的性別特異性的生殖系統。他說，所有早期階段的哺乳動物胚胎，無論它們的性別是什麼，都含有雄性和雌性生殖系統的結構。在出生后，小鼠或人最終含有一種性別的生殖道，那麼另一種性別的生殖道必須瓦解。自從1950年代以來，科學家們就已認為胚胎睾丸產生的雄激素促進雄性生殖道存活。科學界的共識是雌性胚胎中的雄激素缺乏導致雄性生殖道瓦解。然而，Yao的研究證實雌性胚胎通過COUP-TFII的作用，積極地促進雄性生殖道清除，從而挑戰了這一共識。 這種證據來自於Yao和他的團隊培育出的一種模式小鼠。這些小鼠在發育成截然不同的雄性和雌性生殖道的胚胎結構中缺乏COUP-TFII。令Yao和他的訪問研究所Fei Zhao博士吃驚的是，缺乏COUP-TFII的雌性小鼠胚胎產生雄性和雌性生殖道。含有COUP-TFII的對照雌性小鼠胚胎僅產生雌性生殖道。鑒於Yao和他的團隊並未在缺乏COUP-TFII的雌性小鼠中發現雄激素產生的任何證據，他們作出結論在缺乏COUP-TFII的雌性胚胎中，雄性生殖道在沒有雄激素的情形下也能夠產生。

4.Science：癌基因藍圖繪製成功，或能推動個體化醫療的進程

doi:10.1126/science.aan2507在最近發表在《Science》雜誌上的一篇文章中，研究者們繪製出了與主流癌症相關的病理學基因藍圖，展示了每個蛋白表達水平的差異究竟會對患者的生存期產生怎樣的影響。這一藍圖的成功繪製將助力於精準醫療與個體化癌症治療的發展。這一藍圖是基於對8000名患者的17中主要癌症類型進行分析而得出的，此外還加入了患者的存活數據。利用超級計算機技術，總共能夠對2.5PB的數據進行分析，並聲稱超過900000份存活圖表，它們詳細地描述了體內蛋白質以及RNA的表達差異與患者臨床存活時間的關係。這篇文章揭示了癌症生物學領域許多重要的發現。首先，它發現一些基因在癌症組織中存在差異化表達，而在大多數情形下這些變化都會影響患者的存活；此外，該研究還發現不同的腫瘤組織中某一特定基因的表達量也有顯著的差異，患者壽命的縮短伴隨著一些與細胞分裂以及生長的基因表達量的上升以及一些與細胞分化相關基因表達量的下降有關；這些數據還表明，對癌症患者建立基因組規模的個體化代謝模型有助於發現與腫瘤生長相關的關鍵基因。

5.Science：重大突破！揭示III型CRISPR-Cas系統中的一種環寡腺苷酸信號通路

doi:10.1126/science.aao0100; doi:10.1126/science.aao2210在一項新的研究中，來自立陶宛維爾紐斯大學的研究人員研究了嗜熱鏈球菌（Sterptococcus thermophilus）III-A型CRISPR-Cas系統中的Cas10（以下稱StCas10）是否具有ATP依賴的催化活性。他們通過生化反應實驗證實在嗜熱鏈球菌Csm（以下稱StCsm）複合物中，Cas10亞基的GGDD基序負責將ATP轉化為一種未知的反應產物X。為了確定反應產物X的身份，這些研究人員利用聚丙烯醯胺凝膠電泳、HPLC和質譜技術證實反應產物X是一種環寡腺苷酸（cyclic oligoadenylate, cOA）混合物，其中環三腺苷酸（cA3）是主要的產物。這就表明作為對病毒核酸入侵作出的反應，在StCsm複合物中，Cas10亞基的GGDD活性位點催化cOA合成。嗜熱鏈球菌的III-A型CRISPR-Cas位點編碼兩個Csm6同源物：StCsm6和StCsm6』，不過它們都不是這個StCsm複合物的一部分。為了理解Csm6蛋白在嗜熱鏈球菌CRISPR-Cas免疫系統中的作用，這些研究人員發現StCsm6和StCsm6』表現出不依賴於金屬離子的單鏈RNA（ssRNA）降解活性，而且這種降解活性依賴於保守的HEPN活性位點上的氨基酸殘基：RXXXXH。顯著的是，它們的ssRNA降解活性是較弱的，僅在較高的蛋白濃度（微摩爾範圍）下才是明顯的。他們猜測StCsm複合物產生的cOA可能作為StCsm6和/或StCsm6』的CART結構域的配體發揮作用。他們首先證實cOA混合物顯著地增加StCsm6和StCsm6』的單鏈RNA酶活性，降低所需的蛋白濃度大約1000倍，而且它們不能夠降解雙鏈RNA（dsRNA）和單鏈DNA（ssDNA），這意味著它們是ssRNA特異性的核酸酶。此外，通過開展一系列實驗，他們證實StCsm6和StCsm6』的CARF結構域作為StCsm複合物產生的cOA配體的感測蛋白髮揮作用。 為了確定哪種cOA是StCsm6和StCsm6』的激活物，這些研究人員開展核酸酶測試，結果揭示出在所有測試過的cOA中，僅cA6（環六腺苷酸）激活StCsm6和StCsm6』的RNA酶活性。有趣的是，是cA4（環四腺苷酸）而不是cA6激活TtCsm6的RNA酶活性。在相同的反應條件下，線性的寡腺苷酸並不激活StCsm6或TtCsm6。這似乎表明cOA是多種III型CRISPR-Cas系統中通用的信號分子。這一發現提示著Csm6/Csx1和與Csm/Cmr複合物結合的其他CARF家族蛋白可能是由cOA調節的。

6.Science：揭示膳食纖維如何有助腸道保持健康

doi:10.1126/science.aam9949; doi:10.1126/science.aao2202

在一項新的研究中，來自美國加州大學戴維斯分校的研究人員發現腸道細菌消化膳食纖維產生的副產物如何作為合適的燃料協助腸道細胞維持腸道健康。這項研究是比較重要的，這是因為它鑒定出一種讓腸道菌群再次恢復平衡的潛在治療靶標，同時讓人們更進一步了解腸道菌群和膳食纖維之間的複雜相互作用。相關研究結果發表在2017年8月11日的Science期刊上，論文標題為「Microbiota-activated PPAR-γ signaling inhibits dysbiotic Enterobacteriaceae expansion」。在發表在同期Science期刊上的一篇標題為「Gut cell metabolism shapes the microbiome」的觀點類型（Perspectives）論文將腸道細菌描述為體內抵抗潛在傳染因子（如沙門氏菌）的防禦系統中的「搭檔」。腸道細菌代謝可消化的膳食纖維，產生短鏈脂肪酸，這就指示大腸道內壁上的細胞最大化消耗氧氣，因而限制擴散到腸腔（腸道內與被消化的食物直接接觸的開放空間）中的氧氣數量。論文第一作者、加州大學戴維斯分校醫學院醫學微生物與免疫學助理教授Mariana X. Byndloss說，「令人關注的是，能夠降解膳食纖維的有益腸道細菌不能在富含氧氣中的環境中存活下來，這意味著我們的腸道菌群和腸道細胞一道形成一種維持腸道健康的良性循環。」 這項新的研究鑒定出宿主受體過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator receptor gamma, PPARg）是負責維持這種保護循環的調節物。

7.Science：重磅！利用單細胞甲基化組鑒定出新的神經元亞型

doi:10.1126/science.aan3351如今，在一項新的研究中，來自美國沙克生物研究所和加州大學聖地亞哥分校的研究人員首次分析了單個神經元中的DNA分子發生的化學修飾，從而提供迄今為止最為詳細的信息來將一個腦細胞與它的相鄰細胞區分開來。這是開始鑒定大腦中存在多少種神經元類型的關鍵一步，從而可能有助更好地理解大腦發育和功能障礙。每個細胞的甲基化組（methylome），即散布在DNA上的由甲基基團組成的化學標記模式，給出一種截然不同的讀出值，從而有助這些研究人員將神經元分為不同的亞型。相關研究結果發表在2017年8月11日的Science期刊上，論文標題為「Single-cell methylomes identify neuronal subtypes and regulatory elements in mammalian cortex」。 這些研究人員先是通過著重關注額葉皮層研究了小鼠和人類大腦。額葉皮層是大腦中負責複雜思維、社會行為和決策等的區域。他們從小鼠的額葉皮層中分離出3377個神經元，從一名死去的25歲的人的額葉皮層中分離出2784個神經元。這些研究人員隨後利用一種他們最近開發出的被稱作snmC-seq的方法，對每個神經元的甲基化組進行測序。不同於體內其他細胞的是，神經元具有兩種甲基化類型，因此這種方法繪製出這兩種甲基化類型：CG甲基化和非CG甲基化。他們發現基於甲基化模式，來自小鼠額葉皮層的神經元可分為16個亞型，而來自人類額葉皮層的神經元更加多樣化，可分為21個亞型。相比於興奮性神經元，抑制性神經元，即給大腦中的信息提供停止信號的神經元，在小鼠和人類之間表現出更加保守的甲基化模式。這項研究也鑒定出獨特的之前從未確定出的人神經元亞型。這些結果有助更加深刻地理解是什麼讓人類大腦與其他動物的大腦區分開來。

8.Science：重磅！揭示環狀RNA與大腦功能存在關聯

doi:10.1126/science.aam8526

環狀RNA能夠影響正常的大腦功能，圖片來自德國馬克斯-德爾布呂克分子醫學中心環狀RNA生物學培訓網路。

儘管上百種環狀RNA（circular RNA, circRNA）在哺乳動物大腦中大量存在，但是一個重要的問題仍未解決：它們實際上發揮著什麼作用？在一項新的研究中，來自德國馬克斯-德爾布呂克分子醫學中心的Nikolaus Rajewsky和他的團隊首次將一種circRNA與大腦功能關聯在一起。相關研究結果於2017年8月10日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Loss of a mammalian circular RNA locus causes miRNA deregulation and affects brain function」。Rajewsky團隊提出circRNA至少有時發揮著基因調節的作用。作為一種較大的單鏈環狀RNA，Cdr1as有大約1500個核苷酸，可能發揮著像海綿那樣吸收微RNA（microRNA, miRNA）的作用。比如，它為一種被稱作miR-7的microRNA提供70多個結合位點。microRNA是較短的RNA分子，通常結合到信使RNA（mRNA）的互補序列上，因而控制著細胞產生的特定蛋白數量。 在當前的這項研究中，Rajewsky團隊與馬克斯-德爾布呂克分子醫學中心的Carmen Birchmeier實驗室合作重新研究了Cdr1as。論文共同第一作者Monika Piwecka說，「這種特定的circRNA能夠在興奮性神經元中但不在神經膠質細胞中發現。在小鼠和人類的大腦組織中，存在兩種結合到它上的microRNA：miR-7和miR-671。」接下來，Rajewsky和他的合作者們利用基因組編輯技術CRISPR/Cas9選擇性地剔除小鼠中的一種環狀RNA，即Cdr1as。在這些小鼠中，大多數microRNA的表達在4個研究的大腦區域中未被干擾。然而，miR-7下調錶達，miR-671上調錶達。這些變化是轉錄后發生的，這就與Cdr1as通常與細胞質中的這些microRNA相互作用的觀點相一致。

9.Science：重磅！異種移植有望成為現實！利用CRISPR/Cas9首次培育出不含內源性逆轉錄病毒的豬

doi:10.1126/science.aan4187作為一家專註於將異種移植轉化為一種拯救生命的醫療手段的生物技術公司，eGenesis公司宣布該公司的科學家們和他們的合作者們在一項新的研究中證實利用CRISPR/Cas9讓豬內源性逆轉錄病毒（porcine endogenous retroviruses， PERV）失活可阻止跨物種病毒傳播，從而使得他們在成功地培育首批不含PERV的豬方面取得突破。這也是異種移植的一個重要的里程牌。相關研究結果於2017年8月10日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Inactivation of porcine endogenous retrovirus in pigs using CRISPR-Cas9」。異種移植涉及將動物器官移植到人體中，是一種有前景的方法，有助緩解用於人體移植的嚴重器官短缺。然而迄今為止，PERV的跨物種傳播風險和其他的問題阻礙著它在人體中的使用。eGenesis公司致力於利用CRISPR技術提供安全而又有效的在豬體內培養的可移植人細胞、組織和器官，以便解決全世界幾十萬名患者的迫切需求。

10.Science：在紅細胞終末分化期間，UBE2O重建它的蛋白質組

doi:10.1126/science.aan0218; doi:10.1126/science.aao1896在一項新的研究中，來自美國哈佛醫學院、波士頓兒童醫院、聖猶大兒童研究醫院和加拿大彼得-吉爾根研究與學習中心病童醫院的研究人員鑒定出一種發生Ube2o無效突變的貧血小鼠品系，並且利用多重定量蛋白質組學技術以一種無偏差的和全局的方式鑒定UBE2O的候選底物。他們發現突變的網織紅細胞和野生型的網織紅細胞的蛋白組成存在著顯著的差異，這提示著UBE2O依賴性的泛素化可能靶向它的底物以便被蛋白酶體降解，從而引起蛋白質組重建。為了測試UBE2O是否足以引起蛋白質組重建，這些研究人員對一種非紅系細胞系（non-erythroid cell line）進行基因改造，從而誘導這些細胞表達UBE2O到它的基準水平之上。一經誘導，他們就觀察到這些細胞中的上百種蛋白水平下降，而且在很多情形下，這些水平下降的蛋白與網織紅細胞中消除的那些蛋白相同。過度表達UBE2O的一種活性位點突變體並不會產生這種影響。因此，導致這種分化相關的蛋白質組重建的一種特異性的主要組分似乎就是UBE2O本身。這些結果也表明UBE2O作為一種具有泛素偶聯酶（E2）和E3（即泛素連接酶）活性的雜合酶發揮功能。在缺乏其他的特異性因子的幫助下，純化的UBE2O讓通過蛋白組學技術鑒定出的候選底物泛素化，這足以支持這種說法。

11.Science：腸道細菌與膳食類黃酮聯手抵抗流感病毒感染造成的肺部損傷

doi:10.1126/science.aam5336

圖片來自CC0 Public Domain

生活在腸道中的細菌不只是會消化食物。它們也對免疫系統產生深遠的影響。如今在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學醫學院和俄羅斯聖彼得堡國立信息技術大學的研究人員證實一種特定的腸道細菌能夠阻止小鼠遭受嚴重的流感病毒感染，而且可能是通過降解在黑茶、紅酒和藍莓等食物中經常發現的天然化合物---類黃酮（flavonoids）---來實現的。這項研究也表明當在流感病毒感染之前這種相互作用發生時，這種策略可有效地抑制這種感染導致的嚴重損傷。它也可能有助解釋人體對流感病毒感染作出的免疫反應存在著廣泛的差異。相關研究結果發表在2017年8月4日的Science期刊上，論文標題為「The microbial metabolite desaminotyrosine protects from influenza through type I interferon」。作為這項研究的一部分，Stappenbeck和Steed對人腸道細菌進行篩選以便尋找一種能夠代謝類黃酮的腸道細菌。這些研究人員鑒定出這樣的一種腸道細菌，他們猜測它可能抵抗流感病毒感染導致的損傷。這種被稱作Clostridium orbiscindens的腸道細菌降解類黃酮，從而產生一種增強幹擾素信號的代謝物。 Steed說，「這種代謝物被稱作脫氨基酪氨酸（desaminotyrosine, DAT）。我們給小鼠餵食DAT，隨後利用流感病毒感染它們。相比於未接受DAT處理的小鼠而言，這些小鼠經歷更少的肺部損傷。」 有趣的是，儘管接受DAT處理的小鼠的肺部並沒有遭受如此多的肺部損傷，但是它們的病毒感染水平與沒有接受這種處理的小鼠中的是一樣的。這意味著這種腸道細菌和DAT本身並不會阻止流感病毒感染，但是DAT阻止免受系統傷害肺部組織。

12.Science：挑戰常規！化學遺傳學並不像人們認為的那樣發揮作用

doi:10.1126/science.aan2475 一種流行的控制細胞的化學遺傳學（chemogenetic）技術並不以科學家之前認為的方式在體內發揮作用。在一項新的研究中，來自美國國家藥物濫用研究所和約翰霍普金斯大學醫學院的研究人員證實作為一種用於DREADDs（designer receptors exclusively activated by designer drugs, 即僅由定製藥物激活的定製受體）方法中的藥物，N-氧化氯氮平（CNO）實際上並不導致科學家們觀察到的效應。相反，是CNO的一種具有很多細胞靶標的代謝物，即氯氮平（clozapine），結合到這些定製受體上。對利用氯氮平進行適當控制的科學家們而言，這些結果是令人印象深刻的。相關研究結果發表在2017年8月4日的Science期刊上，論文標題為「Chemogenetics revealed: DREADD occupancy and activation via converted clozapine」。儘管這可能意味著CNO不再用於研究中，但是論文通信作者、美國國家藥物濫用研究所研究員Mike Michaelides認為，這些結果並不一定意味著DREADDs不再使用。事實上，他的發現可能使得事情更加簡化。人們不再使用CNO，而是僅僅使用氯氮平，這是因為它是這種技術的真正起作用者。

13.Science：利用MK-8722靶向全部12種哺乳動物AMPK可緩解糖尿病，但也會誘導心臟肥大

doi:10.1126/science.aah5582; doi:10.1126/science.aao1913

苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是真核生物能量平衡的一種主要的調節物。當能量水平下降時，AMPK被激活。接著這會激活產生ATP的通路，從而促進葡萄糖攝取和抑制與葡萄糖合成相關的消耗ATP的通路。AMPK激活是通過它的α亞基上的T172位點發生磷酸化介導的。這種發生磷酸化的AMPK被稱作pAMPK。在原則上，這些影響對代謝疾病（包括糖尿病）是有益處的，這是因為AMPK激活通過pAMPK介導的下游靶蛋白磷酸化，廣泛地影響著糖分子和脂質代謝。不過，藥物激活AMPK是充滿挑戰的，這是因為在哺乳動物中，這種激酶存在著12個截然不同的複合物。在一項新的研究中，來自美國默克研究實驗室的研究人員開發出一種強效的變構激活劑，即MK-8722，它可直接激活全部的12種哺乳動物AMPK複合物。相關研究結果發表在2017年8月4日的Science期刊上，論文標題為「Systemic pan-AMPK activator MK-8722 improves glucose homeostasis but induces cardiac hypertrophy」。這些研究人員發現，在嚙齒類動物和恆河猴中，MK-8722介導的骨骼肌中的AMPK激活會誘導穩健的持久的不依賴於胰島素的葡萄糖攝取和糖原合成，從而導致糖血症改變，而且沒有出現低血糖症的證據。這些研究人員也在大鼠和恆河猴中研究了利用MK-8722長期地（高達6～8個月的時間）系統性地激活AMPK所產生的潛在心臟安全問題。他們在1個月內接受MK-8722給葯（劑量為10mpk/day和30mpk/day）的雄性大鼠和雌性大鼠中觀察到心臟重量增加。這種心臟大小的增加與心臟糖原和骨骼肌糖原的增加相關聯。在此後為期2個月的不進行給葯的恢復期后，這些大鼠的心臟重量和肌肉糖原都恢復到接近於對照組水平，這就表明這些影響是MK-8722介導的，而且也是可逆的。類似地，他們在1個月內接受MK-8722給葯的恆河猴中，也觀察到與心臟糖原和骨骼肌糖原增加相關聯的心臟肥大（cardiac hypertrophy）。

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