大咖談腫瘤微環境研究的三角關係: 癌症，炎症與免疫

腫瘤微環境是腫瘤細胞和相鄰正常組織之間的部位，其組成包括細胞外基質、可溶性分子和腫瘤基質細胞。腫瘤微環境一旦形成，眾多免疫細胞，如T細胞、髓源抑制性細胞，巨噬細胞等，都被趨化至此，構成腫瘤微環境主要基質細胞。除了細胞因素外，腫瘤微環境中的分子主要包括細胞外基質分子，大量的細胞因子和趨化因子等。瘤微環境中的細胞和分子處於一種動態變化過程，反映出腫瘤微環境進化的本質，而其最終結局則是大量免疫抑制細胞如MDSC，調節性T細胞、腫瘤相關巨噬細胞，以及大量炎性相關因子如IL-6、IL-10、TGF-β等在腫瘤微環境中大量聚集，共同促進腫瘤免疫逃逸、腫瘤的生長和轉移。

圖1. 癌症進化的示意圖(Hui & Chen， 2015)。腫瘤基礎研究人員和臨床醫生已經認識到癌症的複雜性及其與微環境的相互作用。腫瘤微環境的獨特特徵，如缺氧和高間質液壓，將其與相應的正常組織區分開來。

儘管免疫和炎症均構成腫瘤微環境的基本特徵，但兩者的關係迄今為止仍十分模糊。推測在腫瘤發展的早期階段，免疫反應較強而炎症較弱，但在腫瘤的後期，免疫反應較弱而炎症較強。但由於腫瘤微環境極為複雜且處於不斷變化的過程，需要進一步對其間的細胞和分子以及內在機械信號深入研究。同時，對於腫瘤、炎症和免疫，基礎研究者和臨床醫生也有諸多不同的認識，對很多問題需要進一步探討研究。

為促進這一領域的發展，促進研究者之間交流，2017年9月22日至9月23日，第二屆癌症、炎症與免疫研討會將在上海好望角大飯店舉行。屆時將邀請國內外專家， 學者， 醫生座談，從基礎研究結合臨床的角度出發，深度解讀癌症、炎症、免疫三者相關性以及相互轉化的關係，重點探討非可控性炎症癌症轉化的關係以及靶向腫瘤微環境的治療策略， 為腫瘤治療與臨床轉化指引方向。

癌症、炎症、免疫—腸癌基礎研究和臨床討論

炎症性腸病（IBD）主要包括潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD）兩個獨立疾病，為病因尚不明確的慢性非特異性腸道炎症性疾病。在炎症與癌症的病理過程中， 淋巴細胞與癌細胞的運動是其中的關鍵步驟。而決定這些細胞運動的一類重要分子是細胞黏附分子(cell adhesion molecule， CAM)， 其中， 整合素(integrin)家族是最重要的一類黏附分子。在細胞運動的過程中， 整合素的功能受到動態的、精確的調控。而病理條件下的整合素功能會發生紊亂。

圖2. 趨化因子對整合素功能的調控機制

來自中科院上海生物化學與細胞生物學研究所的陳劍峰研究員，其團隊研究興趣點是與炎症和癌症相關的整合素的功能調控及其分子機制。通過研究細胞黏附分子與其配體的識別、結合及其所介導的信號轉導， 了解整合素在炎症細胞遷移與癌細胞發生、發展和轉移過程中的作用機制， 尋找炎症與癌症的新療法。他本次參會的演講題目是Role of integrins in intestinal immune homeostasis and diseases。

而在臨床實踐方面，來自清華大學附屬北京清華長庚醫院消化中心的姜泊主任，長期從事大腸癌早期診治，胃腸道微生態系統與腸粘膜屏障，炎性腸病和功能性胃腸疾病等疾病的研究，對內鏡下診治胃腸早癌及癌前病變經驗豐富。他本次參會的演講題目是免疫.炎症.癌症--聚焦潰瘍性結腸炎相關大腸癌。與會者可以以腸癌為例，從基礎和臨床研究等方面與他們討論免疫、炎症、癌症三者的作用關係。

癌症、炎症、免疫——腫瘤微環境研究及臨床應用

腫瘤微環境在腫瘤的生長與轉移過程中發揮至關重要的作用， 因此越來越多的研究致力於探索靶向或調控腫瘤微環境的診斷試劑和治療藥物。新興的納米技術為腫瘤的精確定位和早期診斷、靶向、長效和聯合治療提供了重要的研發平台， 為克服傳統藥物非特異性靶向和非選擇性損傷機體組織的瓶頸問題提供了可能。

基於納米材料靶向腫瘤的治療涉及多種途徑， 從傳統的小分子藥物(阿黴素、紫杉醇等)到生物分子(治療性抗體或核酸等)， 以至利用納米顆粒本身的光熱效應殺傷腫瘤， 都已有相關工作報道。將藥物載入到納米粒子內部或修飾到表面， 以納米粒子為載體進入生物體內， 比起單純的將藥物分子直接用於生物體具有很多優勢， 例如可以增加靶向性， 加強感應性， 延長半衰期等。納米材料還可以提供更複雜的運載系統，可同時運載多種藥物等。

來自國家納米科學中心的趙穎研究員，其團隊主要對腫瘤微環境在決定腫瘤的惡性程度和轉移性中的重要作用進行深入研究，並以精確設計、製備和調控功能性多肽自組裝納米材料為基礎，充分利用多學科（生物、醫學、化學、生物材料等）交叉的優勢，在納米藥物體系的可控制備、惡性腫瘤的高效治療、納米藥物的抗腫瘤作用機制、以及生物效應和安全性研究等方面開展了深入系統的特色工作，取得了一系列重要的原創性科研成果。她本次參會的演講題目是納米藥物調控腫瘤微環境。

來自癌基因及相關基因國家重點實驗室的張志剛研究員主要的研究方向有神經遞質和激素對腫瘤發生髮展的調控、細胞外基質蛋白在腫瘤微環境中的作用等，這次他參會的演講題目是SPON2 promotes M1-like macrophages recruitment and suppresses hepatocellular carcinoma metastasis by distinct integrin-Rho GTPase-Hippo pathways。

近日，張志剛研究組和胰腺外科孫勇偉主任共同帶領團隊在國際著名的醫學雜誌《胃腸病學》（Gastroenterology）發表題為「5-HT信號促進代謝應激下胰腺腫瘤細胞的Warburg效應和小鼠胰腺腫瘤的生長」的研究論文。這項研究闡明了胰腺癌腫瘤微環境中神經遞質5-羥色胺（5-HT）系統的存在及其失調現象，證明了5-HT通過調控有氧糖酵解促進胰腺癌細胞在代謝應激條件下的生長，進而促進胰腺癌的惡性進展。該論文提供了神經遞質系統對腫瘤調控作用的直接證據，進一步詮釋了腫瘤的系統性調控理念。

胰腺癌（PDAC）是目前人體中惡性程度最高的消化惡性腫瘤，其最典型的的特徵就是結締組織增生，緻密的間質成分多，腫瘤細胞血供少，營養缺乏。為此，張志剛研究員帶領團隊找到了胰腺癌細胞在極端生存條件下繼續保持生長的原因：腫瘤微環境中紊亂的5-HT系統。HTR2B受體的抑製劑SB204741能夠顯著抑制KPC和PDX模型中胰腺癌細胞的生長。同時，HTR2B 受體的抑製劑已進入肺動脈高壓的臨床實驗，因其安全性較好，有可能作為胰腺癌治療的一種候選藥物。因此，該研究具有重要的臨床轉化意義。

匯聚上海，關注癌症、炎症、免疫

第二屆癌症、炎症與免疫研討會主要有四個方面的議題，分別是炎症與癌症、癌症與免疫、腫瘤微環境和臨床轉化。其中腫瘤微環境議題包括諸多小的議題，如腫瘤微環境與腫瘤耐葯、腫瘤微環境與腫瘤浸潤和轉移、腫瘤微環境中免疫與炎症的調節、淋巴管與血管新生與腫瘤轉移、低氧與腫瘤微環境和腫瘤異質性與腫瘤微環境等。屆時將邀請腫瘤微環境領域中多位在基礎研究和臨床實踐方面知名學者教授和醫生。與會者可與他們進行深入的學術探討，從臨床等角度共同加深腫瘤微環境對腫瘤發生髮展的認識。

參考資料：

Hui， L.， & Chen， Y. (2015). Tumor microenvironment： Sanctuary of the devil. Cancer Lett， 368(1)， 7-13. doi：10.1016/j.canlet.2015.07.039