科學家揭示表觀調控因子ASXL2在造血幹細胞功能維持中的抑癌作用

近日，科學院北京基因組研究所精準基因組醫學重點實驗室研究員王前飛與美國邁阿密大學米勒醫學院教授楊逢春和許明江合作，揭示了急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）重現性突變基因ASXL2在正常造血幹細胞功能維持中的抑癌作用。這一研究成果發表在《自然-通訊》（Nature Communications）雜誌。

造血幹細胞（Hematopoietic stem cell，HSC）是具有自我更新和所有造血譜系分化潛能的多能幹細胞。HSC的自我更新和譜系分化命運之間的平衡受到內外刺激的相互影響，這些細胞的分化命運出現傾斜會導致血液腫瘤。表觀遺傳因素在造血發育中作為調控因子發揮重要作用，它的變異通過建立特定的基因表達譜而與血液髓系腫瘤密切相關。基因組學研究發現，作為一種表觀調控因子Polycomb蛋白，ASXL2的基因突變主要出現於伴t(8;21)染色體異常的AML，約佔23%，且ASXL2突變的t(8;21) AML病人複發率提升至36%。因此，亟待明確ASXL2 在正常造血和異常造血中的作用。

研究人員通過Asxl2靶向敲除小鼠模型的功能實驗表明，Asxl2 基因缺失導致HSC向髓系譜系分化傾斜，小鼠出現骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome）樣的疾病；Asxl2 敲除后的小鼠展現了長期造血幹細胞（LT-HSC）頻率的增加，自我更新潛能提高；Asxl2 敲除小鼠的骨髓細胞能引起白血病發生。造血干祖細胞的轉錄組測序（RNA-seq）與染色質免疫沉澱測序（ChIP-seq）整合分析顯示，Asxl2 敲除引起了與HSC功能、細胞凋亡和髓系發育相關的基因表達改變；Asxl2 敲除引起轉錄激活相關的組蛋白修飾H3K27ac和H3K4me1/2的特異性改變；更重要的是，差異表達基因的表達變化與這些組蛋白修飾的異常改變正相關。這些數據表明，ASXL2通過組蛋白修飾調控造血轉錄程序，維持正常HSC的功能和抑制髓系腫瘤的發生。

近年的腫瘤基因組學研究表明，前白血病克隆是血液腫瘤發生的必要條件。ASXL2 等表觀調控因子的體細胞突變發生於多種髓系惡性腫瘤，包括骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病，是前白血病克隆的關鍵事件。該研究在機制上證明了ASXL2 通過維持正常造血幹細胞功能而抑制髓系腫瘤的發生，為癌症的早期診斷和臨床治療提供了新的機遇。

表觀調控因子ASXL2 通過組蛋白修飾在造血幹細胞功能維持中起抑癌作用