青霉素「攤上事兒了」？低劑量使用可能影響心理健康

近幾年來越來越的研究表明，在生命早期使用抗生素對健康將產生長期的危害。大量的流行病學調查數據顯示，出生前接觸抗生素與兒童出生后的患病風險增加相關，而且這種風險會抑制持續到成年期。比如，母親懷孕或哺乳期使用抗生素是後代患哮喘和過敏的風險因子，而且孩子在出生后的第一年內使用抗生素與其患過敏性疾病、炎性腸病、肥胖甚至是認知受損的相關性隨著劑量的增大而增大。也就是說，孩子使用的抗生素劑量越大，其患這些疾病的可能性就越高。最近的研究發現，小鼠生命早期接觸抗生素會對免疫和代謝產生持續的影響。有研究人員在小鼠的研究中表明，斷奶前是抗生素改變腸道菌群影響免疫的關鍵時期，這個時期菌群的改變將會增加對過敏的易感性。也有研究發現，在出生前一周開始直到斷奶給小鼠持續低劑量的抗生素處理，在抗生素停用后的一個月內，儘管腸道菌群得到了恢復，但是小鼠在成年期卻表現出了超重和脂肪積累。這些研究都表明早期的菌群紊亂對健康的危害是長期的、持續的。

口服抗生素尤其是青霉素是兒童臨床上最廣泛使用的處方，因為青霉素被認為是副作用較小的廣譜抗生素。既然是廣譜，所以就對許多的細菌有殺傷力，因此備受醫生喜愛，既然副作用小，所以也被廣泛使用，備受家長的喜愛。其實我們平時聽到的抗生素的副作用，很大程度上是指其在代謝中對肝腎器官的傷害以及服藥者表現出的不適反應。但僅僅這些表現好，就真的是副作用小嗎？

圍產期和哺乳期使用青霉素影響後代行為

近日，在《Nature Communications》雜誌上發表的一篇文章發現，在生命早期低劑量的青霉素使用會誘導腸道菌群以及大腦內免疫相關的細胞因子和行為的長期改變。在這個研究中，麥克那斯特大學的研究人員在分娩前一周的懷孕母鼠飲水中添加青霉素，一直持續至哺乳期結束（出生后三周）。分娩前，青霉素可以穿透胎盤屏障從母鼠體內進入後代子鼠的血液循環中；而哺乳期，青霉素可通過母乳進入後代體內。通過這種持續28天的來自母鼠的低劑量的青霉素處理，後代小鼠（不論雌雄）的腸道菌群都發生了極大的改變，菌群的多樣性降低，菌群構成也發生了改變，但是由於腸桿菌科的細菌對青霉素的耐藥性，腸桿菌科的細菌數量急劇增加（這是內毒素的潛在的、巨大的來源），使得其所述的變形菌門的細菌數量達到了正常小鼠體內的65倍，即使在抗生素停用三周后，變形菌門的細菌還是比正常小鼠的高很多。梭菌科和毛螺菌科的細菌數目增加，乳桿菌的數目減少，而且在抗生素停用三周后，這種菌群紊亂的現象依然存在，藍細菌的數目會急劇上升，而一種脫鐵杆菌完全消失不會再次出現。在腦內，抗生素處理使得額葉皮層內的細胞因子水平增加，海馬內的血腦屏障得到了加強。在抗生素停用三周后，這種低劑量的抗生素處理的影響依然存在，雄性小鼠的冒險行為和攻擊行為增加，而雄性和雌性小鼠的社交行為都會減少。

斷奶后青霉素的使用也會影響行為

上述研究表明在分娩前一周及哺乳期，低劑量的青霉素處理就會對後代行為產生長期的影響。那麼斷奶后使用青霉素會有什麼影響呢？其實早在2015年，科學院心理研究所金鋒教授團隊在《Beneficial Microbes》雜誌發表的一項研究表明，斷奶后給老鼠口服青霉素也會影響老鼠的情緒和行為。研究人員在老鼠斷奶后，在老鼠飲水中添加低劑量的青霉素，持續一個月，發現青霉素會誘發腸道內炎症的發生，腸道菌群發生改變，大鼠的焦慮行為增加。同時在空間學習記憶的行為檢測中發現，大鼠學習能力沒有大的變化，但是當把之前的學習內容打亂進行再次學習的時候，大鼠的記憶會出現偏差，導致新學習的內容和之前學習的內容相互混淆的現象，出現一定程度的記憶受損。

益生菌可降低青霉素的影響

無論在分娩前一周及哺乳期，還是在斷奶后的一段時期內，青霉素的使用都對行為產生影響。那麼，有辦法避免嗎？當然，最好的方法就是盡量不用，可是遇到嚴重感染時，抗生素仍然是最佳的選擇，這個時候益生菌或許能幫大忙。在分娩前一周及哺乳期，給老鼠使用青霉素的同時使用益生菌鼠李糖乳桿菌（白天使用益生菌干預，晚上使用抗生素），會極大的抑制腸道內變形菌門的細菌和毛螺菌科細菌的數量，同時使得老鼠被打亂的行為得到部分恢復，老鼠的冒險行為減少，社交行為也得到改善。同樣，在斷奶后使用青霉素處理的研究中也發現，青霉素處理的同時使用益生菌發酵乳桿菌NS9也可以抑制青霉素導致的腸道菌群改變，同時會緩解腸道炎症的發生，較低焦慮和改善記憶損傷。

在我們日常生活中，孩子的處方中會出現所謂的「兒童抗生素」，其實兒童抗生素就是副作用較小的β-內醯胺類抗生素，如青霉素類和頭孢菌素類，以往我們只是測定這類抗生素對肝腎器官的影響及是否出現頭痛頭暈等不良反應而評估其安全性，卻忽略其對腸道菌群的破壞進而對身心健康的長期影響。大家都知道濫用抗生素不好，但是上述研究都表明即使不是濫用，低劑量的青霉素使用也可能對後代行為產生長遠的影響，所以在可以避免使用的時候盡量避免，如果遇到不可避免的嚴重感染，建議可以在使用抗生素后適當的補充益生菌。

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參考文獻：

Leclercq, S., et al. (2017). "Low-dose penicillin in early life induces long-term changes in murine gut microbiota, brain cytokines and behavior." Nat Commun 8: 15062.

Wang, T., et al. (2015). "Lactobacillus fermentum NS9 restores the antibiotic induced physiological and psychological abnormalities in rats." Benef Microbes 6(5): 707-717.