研究人員發現新型天然小分子調節免疫重塑腫瘤微環境治療肝癌

近日，《細胞》出版社和《柳葉刀》雜誌聯合支持的 EBioMedicine 雜誌在線發表了科學院上海生命科學研究院（人口健康領域）王慧組的研究論文 A Natural CCR2 Antagonist Relieves Tumor-associated Macrophage-mediated Immunosuppression to Produce a Therapeutic Effect for Liver Cancer，該研究發現了一個提取自長苞冷杉的天然 CCR2 拮抗劑（編號747），可通過解除腫瘤相關巨噬細胞引起的免疫抑制微環境來抑制肝癌，同時增敏低劑量索拉菲尼的治療效果。

肝細胞癌（HCC）是全球第二大癌症死亡原因，嚴重影響人們健康。腫瘤微環境中的腫瘤細胞和間質細胞（內皮細胞、成纖維細胞、多種免疫細胞等）相互作用，共同調控腫瘤的生長和進程。腫瘤相關巨噬細胞作為其中重要炎性細胞，參與了腫瘤的發生髮展、侵襲和轉移等過程，與腫瘤血管生成和免疫抑制密切相關。靶向腫瘤微環境中的腫瘤相關巨噬細胞，重塑腫瘤微環境成為腫瘤治療領域的研究熱點。

CCL2/CCR2 信號通路控制的巨噬細胞招募與各種肝臟疾病包括肝癌的起始和進展有關，使其成為治療肝癌的靶標。目前 CCR2 拮抗劑尚處在臨床前和臨床試驗中開發階段，由於對其他趨化因子受體的選擇性不足、藥物開發中的種屬差異以及藥物代謝較差等原因，目前還缺乏成熟的 CCR2 拮抗劑。

在研究員王慧指導下，博士生姚文博等篩選到一個天然 CCR2 拮抗劑747，通過體內外實驗確證了其具有良好的選擇性、敏感性和安全性，可以通過阻止腫瘤巨噬細胞浸潤並使巨噬細胞分化為抑制腫瘤的表型，增加 CD8+T 細胞的數量並增強 CD8+T 細胞的殺傷能力來抑制肝癌發展，並且作為免疫調節劑聯合低劑量的肝癌靶向治療藥物索拉菲尼，可增強索拉菲尼的治療效果。綜上，該研究發現了一種名為747的新型天然 CCR2 拮抗劑，為 CCR2 拮抗劑的開發提供了新的視角，並表明免疫調節劑與化療藥物聯合使用可能是肝癌治療的一種新策略。

該研究工作獲得國家自然科學基金、中科院個性化藥物先導專項以及上海市科委等科研基金的支持。

圖 747靶向 CCR2 調節免疫治療肝癌模式圖