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APASL 2017:TH17 相關的 RORC 基因多態性與 HCV 急性感染的自發清除相關

在第二十六屆亞太肝病學會年會上,北京大學醫學部病原生物學系沈弢教授實驗組研究所謝喆對丙型肝炎病毒自發清除的可能機制研究做了壁報展示。

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)的慢性感染已成為備受全球關注的重要公共健康問題,全世界 HCV 的感染率約為 2.8%,共 1.85 億人,因此導致的年死亡病例約 35 萬例。最新統計資料顯示 1-59 歲人群的 HCV 抗體陽性率為 0.43%,男性和女性的 HCV 抗體陽性率分別為 0.46% 和 0.40%,城市和農村地區的 HCV 抗體陽性率相似。大陸約有 560 萬慢性 HCV 感染者。隨著直接抗病毒治療藥物(direct acting antiviral agents, DAAs)的上市,使慢性丙肝的治癒成為可能。

然而,約有 15%-40% 的丙肝急性患者無需抗病毒治療即可以實現病毒的自發清除,其原因與病毒以及宿主自身因素(性別、年齡、IL-28B 基因型、KIR/HLA 等位基因、種族、HIV 共感染等)相關,現已反覆證實女性性別和 IL-28B 優勢基因型 (rs12909860 CC 基因型, rs8099917 TT 基因型和 rs12980275 AA 基因) 是 HCV 感染自發清除最重要的獨立相關因素。

然而,儘管絕大多數漢族女性(>80%)的上述三種 IL28 基因單核苷酸多態性位點(Single Nucleotide Polymorphisms,SNPs)均為優勢基因型,仍有大批的具備 IL-28B 優勢基因型的女性飽受慢性丙型肝炎的困擾。這種現實提示可能存在未被發現的遺傳因素與 HCV 病毒的自發清除有關,譬如一些編碼 HCV 共受體、轉錄因子以及細胞因子的遺傳特徵可能影響 HCV 感染的自然轉歸進程。該實驗室的最新研究提示,與 Th17 調節相關的 RORC 基因的多態性可能 HCV 感染的病毒自發清除相關。

該研究隊列納入了來自河南省上蔡縣某村的 190 例 HCV 抗體陽性的漢族女性,均未接受過 HCV 抗病毒治療且乙肝表面抗原均為陰性。考慮到 HIV 感染可能會影響 HCV 感染者的自發清除能力,隊列中剔除了 53 例 HIV+的 HCV 慢性感染者。初始隊列包括慢性感染組(HCV 慢性單感染 64 例)和自發清除組(HIV 陽性的 HCV 自發清除者 28 例以及 HCV 自發清楚者 45 例,共 73 例);為了進一步消除 IL-28B 基因多態性對自發清除的影響,初始隊列中所有攜帶 IL-28B 非優勢基因型(rs12979860 TC/TT,rs8099917TG/GG,rs12980275 AG/GG)的研究對象被進一步剔除從而組成了修正隊列,其中包括慢性感染組 54 例以及自發清除組 67 例。

該研究共分析了 HCV 共受體、轉錄因子、Toll 樣受體、共刺激分子以及細胞因子相關的共 23 個基因上的 122 個 SNPs 位點。結果表明,初始隊列中,RORC 非編碼區的三個 SNP 位點在自發清除組與慢性感染組之間有顯著性差異。而在修正隊列中,仍有兩個 SNP 在兩組中存在顯著性差異。

此外,在兩個隊列中, RORC rs2293088/rs9826/rs1521177 的主要單倍型在自發清除組和慢性感染組中均有顯著性差異。

另外,該研究還通過流式細胞術比較了 38 例 HCV 慢性感染者和 30 例 HCV 自發清除者(均 HIV 陰性)的 CD4+T 細胞體外非特異刺激或 EB 病毒特異性抗原肽刺激后 IFNγ、IL-17A+或 IL-22+ T 細胞佔總 CD4+ T 細胞的比例,結果如圖 1 所示,在抗 CD3/CD28 刺激下,自發清除組 IL-17A+ CD4+T 細胞百分比顯著高於慢性感染組,EBV BMLF1 刺激下 IL-22+ CD4+T 細胞比列也有類似的趨勢(圖 1B)。此外,在自發清除組中的 rs2293088 與 rs9826 兩個 SNP 不同基因型之間,CD4+T 細胞 IL-22 的分泌情況也存在顯著性差異(圖 1C)。

圖 1: HCV 慢性感染者與 HCV 自發清除者體外非特異性 Th17 反應。(A)不同刺激物作用下,CD4+T 細胞體外非特異 IFNγ、IL-17A+或 IL-22+ T 細胞佔總 CD4+ T 細胞的比例流式細胞圖。(B)HCV 慢性感染者 HCV 自發清除者(均 HIV 陰性)的 CD4+T 細胞體外刺激后 IFNγ、IL-17A+或 IL-22+ T 細胞佔總 CD4+ T 細胞比例的頻率比較。(C)IL-17A+CD4+ T 細胞(非特異性刺激)或 IL-22+ CD4+T 細胞(EB 病毒特異性抗原肽刺激)按 RORC 優勢基因型與非優勢基因型在慢性感組染與自發清除組中的比較。

有多個報道認為 HCV 特異性的 Th17 細胞可能增強肝內炎症以及肝纖維化進程,但 HCV 肝炎急性期 Th17 反應是否會對 HCV 自發清除產生影響的實驗證據很少。我們的研究表明,RORC 基因多態性可能與病毒清除相關,揭示了 Th17 可能在 HCV 感染中潛在角色可能具有兩面性,一方面 Th17 可能增強了肝損傷的免疫病理,另一方面又可能在病毒自發清除方面發揮積極作用。需要指出的是,RORC SNPs 和 Th17 細胞之間關聯以及 Th17 與病毒自發清除之間關聯等方面的潛在機制還需進一步證實。



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