癌症個性化疫苗臨床實驗成功 疫苗可以讓腫瘤君滾蛋？

出品：科普

製作：關西科健產業研究院 無心妹子

監製：科學院計算機網路信息中心

在很多人心中，癌症就是和絕症划等號的。

不過最近出了一個大新聞。2017年7月5號，兩篇自然雜誌的文章，都同時宣告在黑色素瘤患者上的「個性化」疫苗I期臨床實驗取得成功【1】。

這是不是意味著，以後癌症的治療不用再化療放療了，直接打上幾針疫苗，腫瘤君就滾蛋了？

要回答這個問題，首先我們得明白幾個概念：

1. 什麼是腫瘤，什麼是癌症？

2. 什麼是疫苗？

3. 什麼是癌症疫苗？

4. 癌症疫苗到底是防病還是治病？

當別人都失敗的前提下，美德兩個團隊一定是做了什麼對的事情，所以成功了。

那麼問題來了，他們做了什麼？

「太長不看」版

1. 癌症疫苗是利用癌症抗原，激發自身對於癌症細胞免疫反應的「預防針」，希望達到治療癌症的目的。

2. 目前預防性的癌症疫苗都是病毒疫苗，並不是嚴格意義上的癌症疫苗。只是通過預防感染來預防特定腫瘤的發生。如乙肝疫苗，人類乳頭瘤病毒疫苗。另一個已經批准上市的治療性疫苗只有前列腺癌疫苗，其臨床表現平平。

3. 美德團隊做了三件對的事情，一，為每個病人私人定製了新疫苗庫。二，當別的團隊只配備了子彈（單個抗原），他們已經升級到了彈藥庫（抗原庫），來刺激免疫系統產生抗癌免疫。三，觀察到私人定製版癌症疫苗庫療法與免疫檢查點藥物PD-1/PD-L1抗體聯用的巨大潛能。

「我憑什麼這麼說」版

一、腫瘤一定是癌症嗎？

重要的事情說三遍，腫瘤不都是癌症，腫瘤不都是癌症，腫瘤不都是癌症。

要搞清楚什麼是腫瘤，什麼是癌症，還得從我們犯過的錯說起，大家都寫過錯別字吧？

從國小學寫字開始，我們寫過的字大概可以繞地球幾圈了，寫過的錯別字卻因人而異，有的可以繞幾圈，而有的只是繞你們家幾圈。就像我們會犯錯一樣，我們的自我更新系統和免疫系統也會犯錯。

人的自我更新系統需要非常高的精確度，可是依然存在犯錯的可能。那麼，糾錯系統就顯得非常必要，就像我們寫完會檢查一樣。免疫系統就是這樣的糾錯系統，它監控著自我更新系統的每一次更新。

但是，你肯定有認真檢查完考卷，卷子發下來一看，還是寫錯了的經歷。免疫系統也是一樣，自我更新系統發生的錯誤，並不是每一個都能被監察到並被清除。那麼，這些逃逸的錯誤（自我變異），日積月累，本來應該更新成正常組織的細胞，變成了異常的細胞，從而我們的機體產生了「野蠻生長」的細胞團，這些以腫塊或者瘤狀的形式出現的細胞團，統稱為腫瘤。

就像人分好壞一樣，腫瘤也有良性與惡性之分，相較於良性腫瘤，惡性腫瘤的轉移、浸潤和易複發的特徵，才使得大家談「癌」色變。

簡單粗暴地分類，只為禍一方的惡霸是良性腫瘤，一鍋端了就可以；但是禍害四方的土匪就是惡性腫瘤，總是野火燒不盡，春風吹又生。所以，腫瘤不一定是癌症，癌症是升級版的「壞」腫瘤。

二、你被蛇咬過嗎？

接著，我們來說說疫苗。

其實大部分人都沒有被蛇咬過，可是為什麼我們都怕蛇？

這就要感謝進化的精妙了。

很久很久以前，當人類還生活在叢林里的時候，不怕蛇的老祖宗都被蛇幹掉了，剩下怕蛇的老祖宗才有機會繁育後代，才有了我們。雖然，無窮盡的世世代代並不都被蛇咬過，可是這些恐怖的記憶已經深深植入了我們的腦海中，保護著後來的子子孫孫。

大家都說，「一朝被蛇咬,十年怕井繩」。被蛇咬過的人，即使過去了很長時間，看見井繩都會感到害怕,因為井繩像蛇,會喚起ta對真蛇的記憶。

同樣的，我們的免疫系統，也經過億年的進化。被自然界選擇下來的免疫系統而言,疫苗(抗原)就像這個「井繩」一樣,雖然是一條假的蛇（病毒的組分），免疫系統依然會對「井繩」（疫苗）發生免疫反應。當你見到真的蛇（病毒），就會激發恐懼記憶（免疫記憶），從而快速反應（抗病毒免疫）。

我們用來激發免疫記憶的病毒成分（或者減毒株），就是大家所熟知的疫苗。

三、為什麼說家賊難防

對於免疫系統而言，癌症與病毒是不同的。癌症是「內憂」，病毒是「外患」。

經過近現代一代又一代科學家的努力，應用人群大規模接種疫苗的手段，抵抗「外患」已經取得了很大的進步。可是處理「內憂」卻依舊困難重重。道理也很簡單，如果是外人進到你家，不管他如何喬裝打扮，你都能認出來；可是如果是內部人產生了異心，可真是「家賊難防」。

對我們的免疫系統而言，也是一樣，對於病毒、細菌這些「外患」的抗原表位，激發免疫系統的反應不是什麼難事；但是對於自我更新系統所產生的變異，我們的免疫系統卻極難識別它，當作自己人就放過了，久而久之，任由「家賊」作惡而充耳不聞。

然而，儘管困難重重，也要迎難而上。目前，癌症早已超過傳染病，成為危害人民生命財產安全的「頭號敵人」【2】。從1971年美國總統尼克森提出「向癌症宣戰」，並簽署了「美國國家癌症法案」開始，這場人類與癌症的戰爭就已經全面拉響了。現在近五十年的時間過去了，我們治療癌症的手段依然十分有限【3】。

目前，應用於臨床的主要手段還是以手術切除為主，放化療為輔。現在大家都知道，放、化療是「以毒攻毒」的法子，會眉毛、鬍子、頭髮一把掉，在殺死癌細胞的同時，累及到健康的細胞。可謂「殺敵一千，自傷八百」。

而且，即使如此，病人對放、化療的敏感程度也差異很大。

可見，這樣的治療手段也實屬無奈之舉，伴隨而來的對個性化，精準化治療手段的呼聲越來越高。在這樣的背景下，腫瘤的免疫治療「橫空出世」。

既然是免疫系統在癌症發生髮展的過程中「瀆職「，想辦法讓它各司其職就是了。都說」知錯能改，曬莫大焉」。我們仍然可以想盡各種辦法鞭策免疫系統重新改過自新，為我們所用，達到提高免疫系統對癌症細胞的警惕性，並激發它對癌症細胞的有效「攻擊」，達到「治癒」、甚至「自愈」的目的。病毒、細菌的疫苗已經在歷史上創造過各種各樣的奇迹，自然，醫學界對癌症疫苗也寄託了很大的期待。

四、癌症疫苗，防病or治病？

癌症疫苗分為兩大類，一類是預防性的癌症疫苗。

但嚴格意義上來講，目前批准的這類癌症疫苗並不直接以癌症細胞為目標，而是間接地通過抗病毒免疫，來防止能誘發腫瘤的病毒的初始感染，從而達到預防腫瘤發生的目的。

比如，預防肝癌的抗乙型肝炎病毒疫苗和預防宮頸癌的人類乳頭瘤病毒疫苗，都在此類。

除此之外，並沒有我們認為的廣義上預防腫瘤發生的疫苗的問世，這也是癌症疫苗與現有疫苗的區別。

第二類是治療性的癌症疫苗，此類疫苗以癌症細胞為直接「打擊「目標，旨在控制腫瘤細胞生長，預防癌症的複發和殺傷腫瘤細胞為終極使命。

目前，只有一個在美國獲批上市的前列腺癌疫苗。其原理是通過前列腺酸性磷酸酶PAP刺激抗原呈遞細胞（樹突狀細胞），再把被激活的樹突狀細胞回輸體內激發抗腫瘤免疫。作為第一個被批准上市的癌症治療性疫苗，背負了眾人的巨大期望，卻還是慘淡收場。

與病毒、細菌疫苗旨在預防感染不同，癌症疫苗的主要研究方向在於治療性疫苗上，科學家希望最大範圍地調度免疫系統對腫瘤細胞的「監察」和「打擊」的能力。癌症病人在接受現有標準治療手段，並接種癌症疫苗后，能達到不再複發轉移，甚至達到臨床治癒的目標。目前用於激發抗癌免疫的抗原有三大類：

（1）癌症細胞自身產生的抗原

（2）癌胚抗原

（3）由腫瘤細胞大量突變產生的新抗原

主流的臨床研究中，癌症疫苗的主要構成成分也主要是以上三類抗原 【4】。

五、當我們在談論成功，我們在談論什麼？

有句話怎麼說來著，希望越大，失望越大。這就是癌症疫苗的真實寫照【5】。

然而，我們依然屢戰屢敗，屢敗屢戰。

在如此多失敗的三期臨床試驗結果的大背景下，私人定製版癌症疫苗庫療法的出現重新讓科學家燃起了希望。由美德兩國的科學家進行的針對黑色素瘤患者，所設計的私人定製版的突變疫苗庫療法，在其Ⅰ期臨床實驗上取得初步的成功。更為鼓舞人心的是，在與PD-1/PD-L1抗體聯用的病人中取得了更好的治療效果，顯示出私人定製版癌症疫苗庫療法與其他治療手段聯用的巨大潛能【6,7】。

那麼，為什麼說這項工作是可喜可賀的呢？

其中一二，在於以往癌症疫苗都以癌症細胞自身產生的抗原和癌胚抗原為主要成分，而且基本上都是單個「打擊「目標，激起的抗癌免疫一直也是差強人意。這兩項研究的標新立異地利用了新一代測序技術，大規模地對病人的腫瘤樣品進行測序，獲得了病人個性化的腫瘤細胞突變庫，並在「人工智慧」的幫助下，預測具有強免疫原性和親和力的新抗原庫，將整個獲得的私人定製版疫苗庫給病人多次接種。

可謂是，個性化的疫苗方案，升級版的彈藥庫，精準的抗癌打擊手段。

此外，雖然抗癌疫苗目前展現出其有效的一面，可是「道高一尺魔高一丈「，腫瘤細胞依然會產生更多的突變來「妖言惑眾」。那麼，多管齊下的治療方案顯得尤為必要，在該項研究中展現的與PD-1/PD-L1抗體聯用，所取得的」治癒「的驚人效果，也為下一步的研究工作指明了方向。

那麼，除了成功，當我們談論科學的時候，我們還能談些什麼？

科學性上，抗癌疫苗的重重困難，並不在於它沒有給過我們希望，而是腫瘤病人的個體差異極大，導致了大量癌症疫苗試驗的可重複性差，在Ⅱ或者Ⅲ期臨床試驗中不能再現輝煌。

而且，該項研究並沒有設置對照，其結果也並不是完全客觀，有待進一步的研究。黑色素瘤的變異庫豐富，給了科學家比較大的選擇空間，如果針對變異庫貧乏的癌症，該技術還有待驗證。

應用層面上，新一代測序技術雖然已經得到了極大的推廣，使得病人的個性化突變庫測序成為可能，但是相對與癌症病人病程的快速進展，私人定製版疫苗庫的篩選過程依然耗時耗力。當然，在可以預見的未來，希望這個過程可以大大縮短，並且做到方案個性化，但過程標準化。

最後，讓我們拭目以待，靜待花開。

注: PD-1/PD-L1抗體為免疫檢查點抑製劑，其主要作用是打破腫瘤微環境中的抗癌免疫耐受，重新激發免疫系統的免疫殺傷功能。

參考文獻：

1. http://www.nature.com/news/personalized-cancer-vaccines-show-glimmers-of-success-1.22249

2. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/zh/

3. http://www.sohu.com/a/58833389_230087

4. https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/vaccines-fact-sheet

5. Rosenberg SA, Yang JC, Restifo NP. Cancer immunotherapy: moving beyond current vaccines. Nature Medicine 2004; 10(9):909–915.

6. https://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature22991.html

7. https://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature23003.html

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