李進教授專訪：轉移性結直腸癌分子靶向治療的策略和思考

編者按：近年來，結直腸癌的發病率在呈現快速增長趨勢，其中很多新發患者為轉移性結直腸癌。瑞戈非尼是治療轉移性結直腸癌的首個口服靶向藥物，為廣大的結直腸癌患者帶來了福音。丁香園近期採訪了同濟大學附屬東方醫院腫瘤醫學部主任李進教授，李教授詳細介紹了瑞戈非尼的作用機制、研究數據解讀以及結直腸癌治療研究進展，並認為免疫治療、抗血管靶向藥物和化療的相互聯合將在未來使結直腸癌患者的生存得到進一步的改善。

圖：同濟大學附屬東方醫院 李進 教授

丁香園：瑞戈非尼開啟了轉移性結直腸癌口服靶向治療的新時代，您如何評價瑞戈非尼對結直腸癌治療帶來的變革？

李進教授：瑞戈非尼是一個小分子抗血管形成藥物，用於大腸癌治療的臨床研究包括在歐美國家開展的 CORRECT 研究和在開展的 CONCUR 研究。CONCUR 試驗是在亞太地區開展的一項多中心的臨床試驗，主要針對二線化療失敗后的患者。在大陸、韓國和泰國等亞洲國家，在 FOLFOX 或 FOLFIRI 兩種標準化療方案治療失敗后還缺乏標準治療。在國內以及歐洲也會用到雷替曲塞，但其療效還不足以令人滿意。因此需要一種更新的藥物為患者提供治療上的幫助。

在初步的研究結束之後，結果非常令人振奮，主要是因為瑞戈非尼作為一個抗血管形成的小分子靶向藥物，能顯著延長患者中位生存期以及無進展生存期，這對廣大的大腸癌患者是個福音。由於經濟水平與發達國家還有差距，大約只有 30% 的患者能夠應用靶向藥物，包括西妥昔單抗和貝伐珠單抗這些抗血管或者抗腫瘤細胞的靶向藥物，另外 70% 的患者則不能接受靶向治療。研究發現，瑞戈非尼在未暴露於貝伐珠單抗的患者中效果特別顯著，因此患者的中位生存期比對照組延長了 2.5 個月，相比歐美的 1.4 個月有明顯的提高。當然，這一結果是否預示著將來能將瑞戈非尼作為二線藥物應用，還需要更多的臨床數據來加以證實。

目前我們的標準治療中，瑞戈非尼是用於二線化療失敗后的患者。有些二線化療失敗的患者體質狀態比較好，為他們提供治療后還可以延長他們的生存期，而瑞戈非尼可以發揮很好的治療作用，並且研究中延長 2.5 個月是平均數，對有些發病機制比較特別的患者，生存期的延長遠遠超過 2.5 個月，有些患者可以達到 6 個月、8 個月甚至一年。

因此臨床上要根據患者的具體情況進行個體化治療，視療效用藥。而且瑞戈非尼的不良反應與化療藥物相比有明顯的優勢，除了高血壓、皮膚反應以及個別患者發現蛋白尿之外，大部分患者的生活質量能夠得到保證。

丁香園：結直腸癌的發生髮展過程涉及很多靶點、通路的改變，請問瑞戈非尼在作用機制上有哪些方面的優勢？

李進教授：結直腸癌的發生機制很複雜，在分子機制上跟很多基因的突變、高表達或滅活有關。對於某一些基因的突變，如 p53，其本身屬於抑癌基因，在患者體內發生突變之後，其抑癌功能降低，可以促進結直腸癌的發生；再比如 BRAF 和 RAS 基因的突變，後者包括 K-RAS 和 N-RAS，也可以促進腫瘤的發生和發展。目前發現腫瘤的發生、發展和轉移與 300 多個基因的變化有關。具體某個患者是因為什麼基因突變導致的結直腸癌，需要通過基因測序來具體分析。目前來看，結直腸癌的驅動基因主要是 RAS，大約佔據了 45% 的患者比例；而 APC、p53 和 BRAF 大約佔 10% 左右；還有 30%～40% 的基因突變尚不清楚其在結直腸癌的發生髮展中的作用。

瑞戈非尼作用機制主要是抗血管的形成，能抑制 VEGFR 1～3、血小板衍生因子（PDGF）等。我們知道，所有實體瘤的發生髮展都與腫瘤區域的血管形成有關，因為腫瘤生長很快、需要營養供應，也就需要血管不停地擴張和再生來滿足腫瘤飛速繁殖的需要。因此控制腫瘤血管就可以控制腫瘤的營養供應，從而控制腫瘤的生長。在腫瘤生長過程中，50%～60% 與 VEGF 和 PDGF 直接相關，因此瑞戈非尼等藥物都有類似的抗 VEGF 和 PDGF 的功能，但是它們的有效率始終不能達到 100%，通常在 50%～60% 左右，這與藥物對 VEGF 的抑制強度以及 VEGF 在患者腫瘤生長中作用大小有關。如果患者的血管再生與 VEGF 和 PDGF 直接相關，即 VEGF 和 PDGF 高表達，就能從這些藥物中獲益。但是有些腫瘤血管供應並不豐富，還有其他的血管形成刺激因子的存在，那麼就對這一類小分子抗血管形成藥物抵抗。

所以說，大多數實體瘤都可以應用小分子靶向藥物，但是每一種腫瘤還需要去研究和證明藥物治療是否有效，因為每個藥物的適應症都是不同的，每個藥物治療每個患者的療效也是不同的，因此在臨床上需要個體化分析、個體化治療和調整用藥。

丁香園：相比於 CORRECT 研究，CONCUR 研究中的患者獲得的生存期相對更長，您如何分析這一差異？

李進教授：這一差異並不能完全說明瑞戈非尼治療東方人群比西方有優勢，因為這兩項研究的入組標準不同。在亞太地區 CONCUR 研究中，患者入組時並沒有限制以往應用靶向藥物的條件，而在西方歐美國家，西妥昔單抗和貝伐珠單抗已經列入標準治療，在當時還未證明瑞戈非尼有效性的情況下，必須先接受標準治療后才能參加藥物臨床試驗。

雖然西妥昔單抗和貝伐珠單抗在也屬於標準治療，但是由於經濟水平與西方的差距，並不是所有患者都能夠應用這些靶向藥物。從倫理學上考慮，為了讓這些沒有機會或沒有經濟條件去應用靶向藥物的患者也能從瑞戈非尼治療中獲益，專家組在設計瑞戈非尼臨床試驗時決定不把既往應用西妥昔單抗和貝伐珠單抗作為入組標準之一，這可能成為影響中位生存期結果的一個因素。因為在後續亞組分析時發現，如果患者以往曾暴露於西妥昔單抗和貝伐珠單抗，那麼從瑞戈非尼中獲益的機會較小；而以往沒有暴露於西妥昔單抗和貝伐珠單抗的患者從瑞戈非尼治療中獲益的機會就比較大。這個結果說明，患者應用貝伐珠單抗這樣的抗血管形成藥物耐葯或失敗后，可能導致對抗血管藥物也形成了耐葯。

所以目前研究發現患者獲得的生存期相對更長，但不能說明瑞戈非尼對亞洲人種有優勢。只能等到將來啟動 IV 期臨床試驗時，用大量既往暴露於西妥昔單抗和貝伐珠單抗的患者數據來進行驗證和比較，如果還能出現生存期的顯著延長，才能證明瑞戈非尼對亞洲人種比歐洲人種有優勢。

丁香園：關於轉移性結直腸癌的靶向治療，目前有哪些新的研究進展？您能否為我們做一些簡要分享？

李進教授：最近兩年在結直腸癌治療上有一些重大進步，首先一個進步是在免疫治療上獲得了突破性進展。有個疾病叫 Lynch 綜合征（遺傳性非息肉病性結直腸癌），是由錯配修復基因缺失（dMMR）導致的。2017 年，研究證明對於 dMMR 患者應用 PD-1 單抗的療效非常顯著，所以美國 FDA 正式批准了 dMMR 檢測作為 PD-1 單抗治療的分子標誌，這在 FDA 批准藥物適應症的歷史上是第一次。結直腸癌發生 dMMR 的比例較高，特別是在晚期結直腸癌患者中，大概有 5%～8% 的患者屬於 dMMR，這些患者可以從 PD-1 單抗治療的中獲得明顯的生存期延長。

第二個進步與 BRAF 基因突變有關，在過去 BRAF 基因突變是結直腸癌的悲劇，因為 BRAF 基因突變者不但對靶向藥物耐葯，對化療藥物也耐葯。在所有結直腸癌患者中，BRAF 基因突變者生存期特別短，醫生對此束手無策，所以在臨床上一般採取三葯聯合。但即使是三葯聯合，BRAF 基因突變者的生存期也是非常短的。今年的一個「福音」就是 vemurafenib，這是一種作用於 BRAF 基因突變的藥物，以往用來治療惡性黑色素瘤，現在研究發現 vemurafenib 聯合西妥昔單抗和伊立替康用於 BRAF V600E 突變的結直腸癌患者的療效遠遠超過了西妥昔單抗和伊立替康聯合，所以這個三葯聯合對 BRAF 基因突變的結直腸癌患者帶來了福音，可以說是一個重大突破，為我們帶來了很大的啟示。不過目前的研究是一個小樣本 II 期臨床試驗，還需要大樣本 III 期臨床試驗來證實 vemurafenib 對 BRAF 基因突變結直腸癌患者的療效。

另外還有一個大家關注的問題，就是結直腸癌患者術后是採用 3 個月還是 6 個月化療作為輔助治療。大部分醫生認為這是一個重大進展，但也有學者認為這項研究的質量不高，其研究數據能否改變臨床治療還有待觀察，特別是從大數據分析中獲得線索，現在大家都在研究大數據。具體到這一問題，有些患者因不能耐受只用了 3 個月輔助化療，有些患者能夠耐受用了 6 個月，這兩組患者之間有沒有差異還需要分析。但至少有一個線索，對於病情較輕也就是淋巴轉移數量不多、腫瘤侵犯程度不深的患者，用卡培他濱聯合奧沙利鉑的方案 3～4 個周期和半年 6～8 個周期的生存獲益其實是接近的。如果生存期沒有影響，那麼是否可以縮短輔助化療的時間，這樣患者可以避免暴露在藥物毒性之中，同時也節省了一部分社會資源，這個研究啟發大家通過大數據的分析來解決這個問題產生的爭議。當然對於那些病期比較晚、淋巴轉移數量多、腫瘤侵犯程度深的患者，如果可以耐受化療的話，還是建議採用 6 個月的輔助化療，這樣才能確保患者無複發生存期的延長。

相信將來需要依靠免疫治療、抗血管靶向藥物和化療藥物的相互聯合，在結直腸癌的一線、二線、三線治療中都發揮重要價值。醫生的職責就是通過各種方法、應用各種藥物和治療措施來延長患者的生存期，同時提高患者的生活質量。