間隔化療：兩次成功逆轉特羅凱獲得性耐葯！

肺腺癌患者中如果存在EGFR基因突變，這無疑是幸運的，因為有靶向藥物可以使用，第一代的靶向藥物吉非替尼、厄洛替尼等。但是這些靶向藥物治療一段時間以後，總是不可避免地出現耐葯（約10-14個月）。耐葯的原因有T790M突變，MET基因擴增，HGF高表達，IGF的上調錶達等。

針對這些耐葯原因也開展了一系列的臨床試驗，針對T790M突變使用不可逆抑製劑阿法替尼，但未能改善患者總生存期OS，最終解決T790M問題的是泰瑞沙（AZD9291），該葯已經獲批。針對其他耐葯原因可以想到的辦法是聯合靶向用藥，如聯合MET抑製劑、HGF抑製劑等，但由於這裡涉及到多種藥物的組合，耐葯的原因也比較複雜，另外是副作用和耐受性，經濟條件等，前景不是很樂觀。

圖：EGFR靶向藥物獲得性耐葯的機制

本期的文章中，癌度和大家來看一個案例：經過厄洛替尼（特羅凱）治療獲得性耐葯之後，經過了化療，兩次成功逆轉，重新再次使用特羅凱有效，這無疑非常讓人振奮，不僅僅是為後續靶向用藥爭取了時間，而且第一代EGFR靶向藥物的這種逆轉，腫瘤細胞的基因突變可能越是簡單一些，也不至於像後面幾種靶向藥物聯合使用耐葯后，腫瘤的異質性和突變譜複雜的不可收拾。

01

2005年11月，一名64歲的女性患者被診斷為肺腺癌，患者不吸煙，診斷時的分期為T1N0M0，由於是早期，患者進行了肺右中葉切除術，淋巴結進行清掃。

02

2007年11月，發現椎骨中有轉移灶，同時肺部多發轉移灶。當時患者沒有進行基因檢測，由於經濟原因拒絕使用培美曲塞。患者每三個星期進行一次化療，化療方案是順鉑聯合吉西他濱，使用了6個療程的化療。同時進行了放射治療，影像學評估為病情穩定（SD）。

03

2009年7月，患者感到右胸痛，CT顯示右側胸膜轉移。基因檢測判斷為EGFR基因的19號外顯子缺失突變。於是開始每天服用標準計量的厄洛替尼150mg。病灶縮小明顯（見下圖紅色圓圈處），但是11個月後出現耐葯。於是停止特羅凱的治療。

04

由於患者的不可耐受性，化療方案中放棄了多西他賽，患者進行了2個循環的吉西他濱的化療，化療方案間隔3個星期。CT顯示化療后腫瘤病灶減小，CT影像見下圖。

05

6個月後腫瘤重新進展，患者開始再次使用特羅凱，3個月以後CT顯示患者治療有效，見下圖紅色圓圈處，特羅凱的二次使用使得胸膜病灶縮小。重新啟用特羅凱8個月後，病情重新進展，特羅凱也就暫停使用了。

06

患者重新使用吉西他濱化療，每3個星期一個周期。但是患者由於副作用拒絕繼續化療。不得已化療在1個月後重新進展。重新再次使用標準計量的特羅凱（每天150mg），令人驚奇的是2個月後腫瘤病灶再次縮小。見下圖，胸膜病灶在第三次使用特羅凱時幾乎完全消失。

這名患者使用厄洛替尼（特羅凱）初期已經生存了5年，而且兩次耐葯，都通過吉西他濱化療給逆轉了，重新用回特羅凱。

研究者回顧了EGFR靶向藥物耐葯后重新使用有效的案例，發現有一些先決條件。

• 女性患者，非吸煙，病理最好是肺腺癌。

• 最初的治療顯示較好的臨床療效，部分應答（PR）或者病情穩定（SD）超過4-5個月。

• 從最初的EGFR靶向藥物治療結束后，有一段相對較長的時間。

• 厄洛替尼的使用計量以及EGFR基因的突變狀態與靶向藥物復敏的相關性不大。

文章讀到這裡，癌度和您都一樣，有了一個疑問，那就是為何靶向治療時進展了，給靶向藥物放個假，暫停使用，使用下化療或放療緩衝一下。過了一段時間之前耐葯的靶向藥物又有效了，這是為什麼呢？這裡有幾種解釋。

1

腫瘤的異質性，最開始可能只有部分癌細胞是EGFR突變，對厄洛替尼敏感，化療和放療改變了對靶向藥物敏感和耐葯細胞的分佈。

T790M突變是第一代靶向藥物耐葯的主要原因，但是相比沒有T790M的癌細胞，攜帶T790M突變的癌細胞具有相對緩慢的生長率。因此在移走靶向藥物選擇壓力之後，對靶向藥物敏感的腫瘤細胞生長更快，但這樣導致了過了一段時間重新使用靶向藥物復敏有效。

即使轉化成小細胞亞型，也發現有小部分癌細胞仍然對EGFR靶向藥物敏感。將靶向藥物撤掉后，敏感的癌細胞會快速生長，也會導致一些患者體征不適，因此有時候即使是耐葯了，也是同時使用靶向藥物和化療，然後逐步地撤掉靶向藥物。

2

基因突變改變。如出現了T790M突變，但是如果靶向藥物停止以後，那些攜帶T790M突變的癌細胞逐漸地丟失T790M。再次治療時出現較好的療效。

3

化療攻擊了腫瘤的幹細胞。EGFR靶向治療時腫瘤幹細胞增多，化療或放療可以清除部分腫瘤幹細胞，使用靶向藥物的時候可以重新有效。

4

低氧環境使得EGFR突變的患者對吉非替尼耐葯，化療和放療可以改善這些低氧環境，有助於增強靶向藥物的有效率。

這些解釋都有一定的道理，可能現實情況是這幾種原因都是可能的。但是總之而言，這個案例給了大家一份鼓勵，也就是第一代靶向藥物耐葯后，間隔化療和放療，使得兩次厄洛替尼都重新復敏有效。

本次案例，由於患者不想進行二次穿刺，因此組織樣本的缺乏使得不能及時地獲取樣本進行基因檢測。因此我們不能獲得治療不同階段，患者病灶的基因突變分子水平是怎麼變化的。

目前來說，如果病友要是進行這個間隔化療、再次啟用靶向復敏的嘗試，最好在這個過程使用基因檢測的手段，如可以只使用血液樣本，用數字PCR的方式單獨檢測T790M的突變情況，這將有助於整個治療過程中的方案的決策。

我們經常遇到靶向藥物耐葯之後的情況，那個時候該怎麼辦？尤其是AZD9291（泰瑞沙）耐葯之後，非常複雜的耐葯機制，有針對性的治療措施也不多。這裡我們在本次的案例里看到了第一代靶向藥物耐葯后，沒有立即使用第三代靶向藥物，而是使用了吉西他濱化療，使得第一代靶向藥物厄洛替尼使用了三次，這很讓人鼓舞。

這直接給我們大家也是提醒了一下，如果第一代靶向藥物就可以這麼做：靶向治療耐葯——間隔化療——靶向治療復敏有效的情況，那麼是否可以儘可能地在第一代靶向藥物耐葯后試試這個策略，為後續的靶向治療爭取時間。如您對這個問題有自己的看法，歡迎在本帖下留言交流。

參考文獻：

Fei-fei Teng,et al., Reversion of erlotinib-acquired resistance twice by chemotherapy. Cancer Biology & Therapy 15:2, 172–177; February 2014

本文為作者原創，未經授權不得轉載