如何把握類風濕生物製劑的應用時機？

一、初治患者

正方（類風濕關節炎早期應使用生物製劑）：

（1）應用指南推薦早期應用生物製劑。目前的ACR指南推薦，對於疾病活動度高、病史＜6個月的RA患者，可以在起始治療時採用生物製劑。

（2）甲氨蝶呤並不是萬能的。SWEFOT研究中，雖然甲氨蝶呤治療取得了較高的緩解率，但在臨床緩解的患者中仍有30%～40%發生了放射學進展。

（3）由於及早緩解病情能改善患者的長期轉歸，與甲氨蝶呤相比，生物製劑應用者能在更早期達到緩解。

（4）OBRI研究表明，許多抗風濕葯均增加嚴重感染風險，尤其是潑尼松，而腫瘤壞死因子（TNF）-α拮抗劑與甲氨蝶呤所致嚴重感染的風險無差異。

（5）研究表明，甲氨蝶呤聯合TNF-α拮抗劑組的急性心梗發生風險較緩解病情抗風濕葯聯合組或甲氨蝶呤單葯組低80%，此外，TNF-α拮抗劑還可降低死亡風險。

（6）生物製劑的早期較高費用可與緩解后降低的花費相抵消。

反方（類風濕關節炎早期應使用甲氨蝶呤）：

（1）選擇藥物應考慮療效、毒性、費用及患者意願。起始治療應首選甲氨蝶呤。研究表明，約30%的甲氨蝶呤單葯治療患者可使DAS28≤3.2，甲氨蝶呤使死亡風險降低60%。

（2）有研究顯示，生物製劑起始治療療效與甲氨蝶呤相似，甚至不如後者。PREMIER研究對比阿達木單抗聯合甲氨蝶呤與單用阿達木單抗或甲氨蝶呤治療RA初治患者，結果發現，治療1年、2年時，聯合治療組達ACR20、ACR50和ACR70的患者比例均顯著高於單葯治療組，而在2個單葯治療組，除1年時甲氨蝶呤單葯組達ACR20比例顯著高於阿達木單抗組外，其他無顯著差異。

（3）在不良事件方面，關於英夫利西和阿達木單抗引起的嚴重感染和腫瘤的薈萃分析顯示，嚴重感染的比值比（OR）為2.0，腫瘤的OR為3.3。

（4）在費用方面，生物製劑治療的花費是傳統治療的50～100倍。

二、甲氨蝶呤治療失敗的RA患者

正方（生物製劑是最佳選擇）：

（1）ACR指南推薦，病程≥6個月、甲氨蝶呤治療失敗的RA患者可應用生物製劑；歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）指南提示，起始治療失敗、預后差者應加用生物製劑。

（2）在緩解癥狀方面，生物製劑（+甲氨蝶呤）優於DMARD聯合方案。SWEFOT研究比較三葯聯合方案與甲氨蝶呤+TNF-α拮抗劑的療效，結果為，甲氨蝶呤+TNF-α拮抗劑組達ACR20、ACR50、ACR70及達EULAR應答標準的比例高於三葯聯合方案組。

（3）生物製劑（+甲氨蝶呤）在延緩RA放射學進展方面優於DMARD聯合方案。

（4）生物製劑（+甲氨蝶呤）費用效益比佳。在前生物製劑時代，疾病殘疾導致年花費隨健康評定問卷功能障礙指數升高。關於TNF-α拮抗劑對RA患者間接費用影響的研究顯示，生物製劑+甲氨蝶呤組患者工作天數多於甲氨蝶呤單葯組。英國風濕病學會生物製劑註冊資料庫的數據表明，在可接受的干預手段中，TNF-α拮抗劑費用效益比較好。

反方（生物製劑無優勢）：

（1）針對甲氨蝶呤療效不佳的患者，回顧已發表的傳統治療對比生物製劑的研究，有如下發現。在疾病緩解方面，SWEFOT研究把甲氨蝶呤治療后病情活動性未降低的患者隨機接受三葯聯合方案或甲氨蝶呤聯合英夫利西，結果顯示，在治療6個月時和9個月時，兩組的緩解率均無差異，12個月時才出現顯著差異。

（2）在放射學進展方面，2010年10月《Arthritis Rheum》雜誌上刊登的一項薈萃分析表明，似乎DMARD、糖皮質激素與生物製劑改善RA患者放射學進展的作用類似。TEAR研究2年放射學數據顯示，無論接受傳統治療還是生物製劑治療，基線時無關節侵蝕的患者均未發生進展，各組的放射學緩解率無差異。

（3）2010年5月《J Rheumatol》上發表的一項對觀察性研究的薈萃分析顯示，TNF-α拮抗劑所致嚴重感染的相對風險（RR）為1.37。