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Nature:脂肪細胞咋知道自己「變胖」了?

最近,愛荷華大學(University of Iowa)的研究人員發現,一種脂肪細胞用於感知自身體積變化的蛋白也可以控制一個關鍵的信號通路,以使得脂肪細胞吸收和儲存體內多餘的葡萄糖。缺少這種名為 SWELL1 的蛋白質的小鼠,在高脂飲食下比正常小鼠增重的程度要明顯更少,但也會發展出糖尿病。這一成果發表於《自然》子刊《Nature Medicine》上。

「雖然我們通過敲除 SWELL1 蛋白,構建了一種能抵抗體重增加的小鼠,」文章通訊作者 Rajan Sah 教授:「但它並不健康,存在著胰島素抵抗和葡萄糖不耐受等問題。」

▲脂肪細胞的擴張和病變(圖片來源:《細胞》)

脂肪細胞具有巨大的體積擴張能力,尤其是在身體肥胖的情況下,可達到其正常體積的 30 倍。已有證據表明,脂肪細胞的體積變化會改變了其胞內信號傳導,後者調節器在胰島素影響下對葡萄糖的攝取。在本研究中,科學家們發現 SWELL1 是脂肪細胞表面體積敏感性陰離子通道 VRAC 的關鍵組分之一,當細胞擴張時會促使 VRAC 開放。

▲VRAC 工作機制(圖片來源:mdc-berlin)

「我們認為,可能正是 SWELL1 蛋白將這兩個過程聯繫在一起:脂肪細胞的體積感應機制和通過改變胰島素敏感性來響應體積大小變化的信號通路,」Rajan Sah 教授說。

實驗顯示,人或小鼠脂肪細胞的體積擴張,不管是因為人為處理還是機體的肥胖症,都會激活 SWELL1 信號傳導通路。當 SWELL1 被敲除后,從小鼠脂肪細胞的這種體積感應信號也就不復存在,且脂肪細胞用來攝取和儲存過量葡萄糖的 insulin–PI3K–AKT2–GLUT4 信號通路的正常活性也出現缺失。缺少 SWELL1 的小鼠具有較小的脂肪細胞,但也會發展出胰島素抵抗和葡萄糖不耐受。進一步研究發現,SWELL1 必須以其 C 端富含亮氨酸的重複結構域與 GRB2/Cav1 結合成複合物而實現上述調控作用的。

▲胰島素的代謝效應(圖片來源:《Trends in Endocrinology & Metabolism》)

有趣的是,在正常飲食下,缺少 SWELL1 的小鼠具有與正常小鼠基本相同的體重、脂肪組成和新陳代謝,唯一的區別是它們的脂肪細胞中沒有 SWELL1 活性,以及從血液中清除葡萄糖能力和胰島素敏感性的降低。在高脂飲食下,SWELL1 敲除小鼠的體重與正常小鼠相比沒有增加那麼多,但是胰島素抵抗和葡萄糖不耐受性要更加嚴重。

「脂肪未必都是不好的,」Rajan Sah 教授說:「太多的脂肪是不好的,脂肪分佈在錯誤的地方也是不好的,但如果脂肪處於適當的位置且可以正常擴張,則可能保護機體免受糖尿病。」

▲文章通訊作者 Rajan Sah 教授(圖片來源:愛荷華大學)

「如果脂肪細胞能感覺到自己在擴張,那麼 SWELL1 蛋白可能就是在介導這一機制,」他說道:「我們在這裡看到的是,面對自己變得越來越大的事實,脂肪細胞開啟了調節葡萄糖攝取和胰島素敏感性的信號通路。由此可見,我們不妨開始思考,是否可以對這種胰島素敏感性的調控進行治療性干預。」

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