SGLT2 抑製劑可能增加糖尿病患者急性腎損傷風險

以色列耶路撒冷 Hadassah Hebrew 大學醫學院醫學系的 Samuel N. Heyman 教授等發表於 2017 年 1 月的 Diabetes Care 雜誌上的一項研究發現，治療 2 型糖尿病的鈉-葡萄糖轉運子 2（SGLT2）抑製劑在脫水和/或使用非甾體類消炎藥物（NSAIDs）或造影劑的背景下，可導致缺氧性急性腎損傷（AKI）。因此，在使用 SGLT2 抑製劑降血糖的患者中應該避免上述情況。

在使用 SGLT2 抑製劑患者中報告了 101 例 AKI 病例，有些甚至需要住院和透析。因此，美國食品藥品監督管理局（FDA）對卡格列凈和達格列凈這兩種 SGLT2 抑製劑增加了 AKI 的警示標籤。

與此同時，在隨訪超過 4 年 EMPA-REG Outcome 試驗研究中，另一種 SGLT2 抑製劑恩格列凈被證實與糖尿病患者長期的腎功能保護作用有關。而卡格列凈曾經專門在糖尿病伴腎臟疾病的人群中進行過大規模多中心的隨機臨床試驗（CREDENCE 試驗）證實獲益。

以上這些試驗中 SGLT2 抑製劑導致 AKI 和具有長期腎臟保護作用這一相矛盾的觀察結果使得臨床醫生產生了一些疑惑。對此，Heyman 教授給出了以下可能的解釋。

首先，腎小球濾過率（GFR）的降低與腎小球內壓力降低有關，是一種長期腎功能保護的可逆性因素。SGLT2 抑制可能在特定條件下能導致明顯的腎臟損害。由滲透性利尿和排鈉利尿導致的脫水就是這樣一個在 FDA 警告標籤中提到的特定條件，特別會影響對利尿劑脆弱的患者。

其次，動物試驗和人體試驗數據都提示糖尿病本身就能增加腎實質缺氧和缺氧性損傷的風險。已經發現低氧誘導因子在糖尿病的腎臟中表達增強，而實驗性糖尿病模型則易於誘發腎髓質缺氧和腎小管損傷。使用 SGLT2 抑製劑能夠進一步加重皮髓質連接處的缺氧，在同時應用同樣導致髓質缺氧性損傷的藥物（包括 NSAIDs 或造影劑）的情況下，缺氧情況會進一步惡化。

目前已知的尿液生物標誌物，比如中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）或腎臟損傷分子-1（KIM-1），能用於檢測腎小管損傷，但未能在 EMPA-REG Outcome 試驗或其它已報道的 SGLT2 抑製劑引起的 AKI 病例中研究過。Heyman 教授認為需要使用尿液生物標誌物來評價隨著腎功能降低，使用 SGLT2 的患者中缺氧性腎小管損傷的真實發生率。

與此同時，Heyman 教授強烈建議，在使用 SGLT2 抑製劑的高危糖尿病患者中採取特別的護理措施來維持水合狀態以減少容量不足的風險。此外，應系統全面地研究 SGLT2 抑製劑導致的缺氧性 AKI，並在人體試驗中加以證實。並時刻記住，在使用 SGLT2 抑製劑的糖尿病患者中避免出現脫水和/或同時使用非甾體類消炎藥物（NSAIDs）的情況，在造影檢查之前停用 SGLT2 抑製劑。