替諾福韋乙肝首仿上市！造福中國患者

每一個產品上市的背後，都是一個教科書級的故事，中間充滿了艱辛、博弈和殘酷的競爭。原研企業、多家國內企業、監管及審評部門，圍繞著一個點展開力量角逐與對撞，見證著行業政策的變遷，也改寫著醫藥產業的歷史。

商業故事的結局，不會是千篇一律的灰姑娘完美結局。但毫無疑問的是，堅持投入與抗住壓力的一方，力量日益凸顯，多會成為最終的王者。作為品察學習的行業中人，我們也樂於見到這樣的結局。

今天文章的主角——替諾福韋，正是這類產品的代表。

替諾福韋是由Gilead開發的口服核苷類抗病毒藥物，2001年在美國上市（商品名Viread）。憑藉療效好、低耐葯、給葯便利的優勢成為各大臨床治療指南推薦的乙肝一線長期用藥，峰值年銷售額超過10億美元。

Viread（韋瑞德）在2008年以艾滋病藥物的身份進入，2014年擴增了乙肝的適應症。但是在原研專利保護和市場壟斷之下，Viread的價格高達1500元/月（300mg×30片/瓶），又不在醫保報銷範圍內，國內普通的乙肝患者家庭難以承受。

為此，以廣生堂為代表的國內企業一方面開始著手開發國產替諾福韋，一方面開始向替諾福韋的專利持有人Gilead發起專利挑戰。從2011年開始，福建廣生堂葯業股份有限公司、上海奧銳特實業有限公司等先後對Gilead的替諾福韋酯母體化合物（專利申請號971974608）、替諾福韋酯富馬酸鹽化合物（專利申請號988074354）、替諾福韋酯組合物及合成方法（專利申請號2007101962653）等3項核心專利提出了無效訴求。

2016年4月26日，北京市高級人民法院做出(2016)京行終1448號判決，認定吉利德替諾福韋聲明的專利全部無效，由此也宣布替諾福韋在國內的專利之爭塵埃落定，為國產替諾福韋的上市鋪平了道路。可以說，廣生堂和上海奧銳特在國產替諾福韋上市的進程中發揮了舉足輕重的作用，特別是廣生堂獨家挑戰吉利德替諾福韋核心製劑專利（專利申請號2007101962653）成功，為所有國產的替諾福韋製劑產品上市用於治療艾滋病和乙肝創造了可能。

隨著專利被判無效，國產替諾福韋仿製葯上市在即，GSK（吉利德替諾福韋在市場權利歸GSK所有）在去年與國家進行藥品價格談判時被迫讓步，Viread在國內的價格直線降至499元，降幅達到67%。Viread成為乙肝患者消費得起的平民葯。

與此同時，包括廣生堂、正大天晴、安徽貝克、成都倍特、齊魯製藥在內的不少國內葯企也在競相開發替諾福韋這一明星品種。

由於Viread不同適應症在的獲批時間不同，而且國內藥品註冊政策也處於不斷改革中，國內廠家研發的替諾福韋在申報時出現了3.1類、3.4類、6類、4類等不同情況。其中，2014年之前申報的6類仿製葯申請，其適應症為HIV，3.4類申請的適應症為乙肝。新化葯註冊分類實施后，按照4類註冊申報的仿製葯的適應症為乙肝/艾滋病。

3.1類申報：廣生堂是最早按照3.1類新葯申報替諾福韋乙肝適應症臨床申請的國內廠家，並在2011年10月11日拿到臨床批件。不過廣生堂的後續開發和註冊歷程頗為曲折和不易。

為了全面考察替諾福韋長期用藥的療效和安全性，廣生堂在2011年底啟動了320例患者的隨機、雙盲、大型臨床試驗，一直到2013年底完成試驗揭盲后，廣生堂才在2014年3月提交了替諾福韋的上市申請，在時間上已經落後於其他按照BE要求完成試驗並提交上市申請的廠家，並且不幸趕上了臨床自查，上市進程再造延誤。

在2013年底雙盲期結束后，廣生堂又自發開展了2年的擴展性、開放性研究。在開放性臨床結束以後，所有受試者又繼續用藥一年並進行跟蹤隨訪。據知情人透露，廣生堂的替諾福韋從立項到完成為期5年的大型臨床研究累計投入資金達到了5000萬元。雖然花費遠高於其他廠家，但廣生堂拿到了全球首個替諾福韋 vs 恩替卡韋「頭對頭」3年臨床數據，為患者的臨床用藥提供了有力的數據支持（見：全球首個替諾福韋vs恩替卡韋"頭對頭"治療乙肝3年臨床數據公布）。

雖然遭遇了7.22臨床自查，但廣生堂一直挺到了最後，順利通過臨床數據現場核查，並且在2016年7月21日以首仿身份被納入優先審評。5月22日，CFDA官方網站更新了廣生堂富馬酸替諾福韋二吡呋酯膠囊的審批狀態，藥品批准文號為H20170005，這是首個獲批治療乙肝的國產替諾福韋，廣生堂也由此成為唯一一家同時擁有恩替卡韋和替諾福韋這兩大乙肝一線用藥的國內葯企，在國內乙肝市場的競爭力得到極大提升。

6類申報：6類仿製葯以安徽貝克、正大天晴、齊魯製藥為代表。其中首個申報生產的是安徽貝克，2012/3/7申報生產，也是國內首家替諾福韋報產的企業，但由於專利問題，僅被批准了原料。雖然後來替諾福韋的專利被判無效，但貝克這一耽誤就趕上了臨床自查，最終撤回。正大天晴報產比貝克晚了22天，目前處於已發批件階段，據了解是已經終止審批程序。齊魯製藥雖然比貝克和正大天晴申報晚了許多，但從目前情況看，是目前6類申報中進度最快的企業，其生產申請已經處於審批階段。

3.4類申報：成都倍特雖然按3.4類申報上市，但做的是BE試驗，因此在2016年11月30率先被CFDA批准上市，不過適應症僅為艾滋病（詳見：替諾福韋首仿的上市疑雲）。即便如此，倍特還是成為最早享受到替諾福韋原研專利無效帶來好處的國內廠家，已獲得國家疾病預防控制中心的4億元採購訂單。2016年12月22日，倍特又提交了乙肝適應症的補充申請，目前處於在審批狀態。

除倍特這個特例外，安徽貝克、正大天晴、齊魯製藥等申請了6類HIV適應症的企業也分別申報了3.4類乙肝適應症，以期在替諾福韋的適應症上進行全面布局。

不過安徽貝克、正大天晴3.4類申請也都在臨床自查核查中折戟沉沙。正大天晴反應還算神速，在2016年3月份撤回后，迅速做完BE在10月份按照新註冊分類的4類進行了申報，貝克也緊隨其後，在今年2月進行了新4類仿製葯申請。不過終究還是慢了一步，廣生堂的替諾福韋乙肝適應症獲批之後，兩家公司最終無緣乙肝首仿。齊魯的3.4類乙肝適應症申請目前還處於在審評狀態。

總之，儘管替諾福韋在國內的註冊申報情況略顯複雜，但表象之下卻是CFDA尊重事實、尊重數據的一種科學監管風格的體現。特別是CFDA在剛剛發布的《關於鼓勵藥品醫療器械創新保護創新者權益的相關政策（徵求意見稿）》中「完善藥品試驗數據保護制度」項下提出：「挑戰專利成功和境外已上市但境內首仿上市的藥品給予1.5年數據保護期。在數據保護期內，審評機構不再批准其他申請人同品種上市申請，申請人自行取得的數據除外。」這種鼓勵政策也會讓更多國內葯企鼓足勇氣像廣生堂那樣去挑戰原研專利，而最終得到實惠的將是廣大患者。

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